発明の背景
本発明は、イミダゾキノリノン類、その塩およびプロドラッグ、それらの製造方法、タンパク質または脂質キナーゼ依存性疾患および特にホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)依存性疾患の処置におけるその使用、医薬製剤の製造における、当該化合物単独での、または、少なくとも１個のさらなる治療剤と組み合わせたおよび場合により薬学的に許容される担体と組み合わせた使用、タンパク質または脂質キナーゼ依存性疾患および特にＰＩ３Ｋ依存性疾患の処置のための該医薬製剤、および温血動物、特にヒトに該イミダゾキノリノン類投与することを含む、該疾患の処置方法に関する。 本発明はまた、本発明のイミダゾキノリノンを、単独でまたは少なくとも１個のさらなる治療剤と組み合わせて、および場合により薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、医薬製剤にも関する。
発明の要約
ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ類スーパーファミリーは、４種のＰＩ３Ｋ関連脂質またはタンパク質キナーゼを含む。 クラスＩ、IIおよびIIIは基質特異性により区別される脂質キナーゼであり、クラスIV ＰＩ３Ｋ(別称ＰＩＫＫ)はタンパク質キナーゼである。 クラスＩホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ類は、ホスフェートをイノシトール脂質類のＤ−３'位置へ移動させ、ホスホイノシトール−３−ホスフェート(ＰＩＰ)、ホスホイノシトール−３,４−ジホスフェート(ＰＩＰ ２ )およびホスホイノシトール−３,４,５−トリホスフェート(ＰＩＰ ３ )を生じさせ、続いて、これがしばしば原形質膜で、プレクストリン−相同性、ＦＹＶＥ、Ｐｈｏｘおよび他のリン脂質結合ドメインを含むタンパク質を、種々のシグナリング複合体をドッキングさせることによりシグナリングカスケードとして働く脂質キナーゼファミリーを含む((Vanhaesebroeck et al., Annu. Rev. Biochem 70:535 (2001); Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615 (2001))。２個のクラスＩ ＰＩ３Ｋの中で、クラスＩＡ ＰＩ３Ｋは、ｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５βまたはｐ５５γであり得る制御サブユニットと構成的に結合している触媒的ｐ１１０サブユニット(α、β、δアイソフォーム)から成るヘテロダイマーである。クラスＩＢサブクラスのファミリーメンバーは一つであり、２個の制御サブユニット、ｐ１０１またはｐ８４の１個と結合している触媒的ｐ１１０γサブユニットから成るヘテロダイマーである(Fruman et al., Annu Rev. Biochem. 67:481 (1998); Suire et al., Curr. Biol. 15:566 (2005))。ｐ８５／５５／５０サブユニットのモジュラードメインは、受容体および細胞質チロシンキナーゼを活性化させる特定の連続的事象で、ホスホチロシン残基と結合し、クラスＩＡ ＰＩ３Ｋの活性化および局在化をもたらすＳｒｃ相同性(ＳＨ２)ドメインを含む。クラスＩＢ ＰＩ３Ｋは、ペプチドおよび非ペプチドリガンドの種々のレパートリーと結合するＧタンパク質共役受容体により直接活性化される(Stephens et al., Cell 89:105 (1997)); Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615-675 (2001))。 結果として、クラスＩ ＰＩ３Ｋの得られたリン脂質生成物は、上流受容体と、増殖、生存、走化性、細胞輸送、運動性、代謝、炎症性およびアレルギー性応答、転写および翻訳を含む下流細胞活動を結びつける(Cantley et al., Cell 64:281 (1991); EscobedoおよびWilliams, Nature 335:85 (1988); Fantl et al., Cell 69:413 (1992))。
多くの場合、ＰＩＰ２およびＰＩＰ３は、ウイルス癌遺伝子ｖ−Ａｋｔのヒトホモログの産物であるＡｋｔを原形質膜に集め、そこで、それは増殖および生存に重要な多くの細胞内シグナリング経路の節点として働く(Fantl et al., Cell 69:413-423(1992); Bader et al., Nature Rev. Cancer 5:921 (2005); Vivanco and Sawyer, Nature Rev. Cancer 2:489 (2002))。 しばしばＡｋｔ活性化を介する生存を増加させるＰＩ３Ｋの異常制御は、ヒト癌における最も一般的な事象の一つであり、複数のレベルで起こることが示されている。 イノシトール環の３'位でホスホイノシチド類を脱ホスホリル化し、それによりＰＩ３Ｋ活性に拮抗する腫瘍抑制遺伝子ＰＴＥＮは、種々の腫瘍で機能的に消失する。 他の腫瘍では、ｐ１１０αアイソフォーム、ＰＩＫ３ＣＡ、およびＡｋｔのための遺伝子が増幅され、その遺伝子産物のタンパク質発現増加が数種のヒト癌で証明されている。 さらに、ｐ８５−ｐ１１０複合体の情報制御に働くｐ８５αの変異および転座がヒト癌で記載されている。 また、下流シグナリング経路を活性化するＰＩＫ３ＣＡにおける体性ミスセンス(somatic missense)変異が、広範なヒト癌においてかなりの頻度で記載されている(Kang at al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:802 (2005); Samuels et al., Science 304:554 (2004); Samuels et al., Cancer Cell 7:561-573 (2005))。 これらの観察は、ホスホイノシトール−３キナーゼおよびこのシグナリング経路の上流および下流要素の脱制御が、ヒト癌および増殖性疾患に関連する最も一般的な脱制御の一つであることを示す(Parsons et al., Nature 436:792 (2005); Hennessey at el., Nature Rev. Drug Disc. 4:988-1004 (2005))。
The mammalian target of rapamycin(ｍＴＯＲ)は、クラスIV ＰＩ３Ｋのメンバーである。 ｍＴＯＲは、栄養素シグナルならびに細胞増殖、増殖、生存、オートファジー、種々のタイプの分化および代謝を含む広範囲の細胞機能を制御する他の種々の刺激を伝達するシグナリングネットワークを集合させる。 哺乳動物細胞において、ｍＴＯＲタンパク質は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２と呼ばれる二つの異なる物体で複合体化することが判っている。 ｍＴＯＲＣ１複合体、すなわち、猛禽類と関連するｍＴＯＲは多くの研究の対象となっている。 栄養素および増殖因子インプットを統合し、それにより、主として４ＥＢＰ１またはＲＰＳ６のようなタンパク質合成レギュレーターを介して、細胞増殖制御を担うのは、ｍＴＯＲＣ１である。 ｍＴＯＲＣ１制御は活性化のためにＰＩ３ＫおよびＡｋｔ活性化を必要とし、これは、ｍＴＯＲＣ１がＰＩ３Ｋ経路のエフェクターであることを意味する。 ｍＴＯＲは、ｍＴＯＲ複合体２(ｍＴＯＲＣ２)として会合したとき、Ｓ４７３(Ａｋｔ１番号付け)のリン酸化によるＡｋｔの活性化を担うことが示されている(Sarbassov et al., Science 307:7098 (2005))。 ｍＴＯＲＣ２は、それ故に、Ａｋｔの上流アクティベーターであると見なされる。 興味深いことに、ｍＴＯＲは、それ故に、Ａｋｔの上流および下流の両方で重要であると見なされ得る。 ｍＴＯＲ触媒阻害は、それ故に、上流および下流エフェクターの両方に対処することにより、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ経路の極めて強力な遮断を扱う独特な方法を表すはずである。 ｍＴＯＲキナーゼ活性の制御不全との分子関連が確立されたまたは関連する可能性のある症候群は、例えば、“K. Inoki et al. ; Disregulation of the TSC-mTOR pathway in human disease, Nature Genetics, vol 37, 19-24”; “DM Sabatini; mTOR and cancer: insights into a complex relationship, Nature Reviews, vol. 6, 729-734”; and in “BT Hennessy et al. ; Exploiting the PI3K/Akt pathway for cancer drug discovery, Nature Reviews, vol. 4, 988-1004”に記載されており、次の通りである：
・ 臓器または組織移植拒絶反応(例えば心臓、肺、複合心肺、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜移植のレシピエントの、例えば処置のため；骨髄移植のような移植片対宿主病)；
・ 再狭窄・ 結節性硬化症・ リンパ血管筋腫症・ 網膜色素変性症(Retinitis pigmentosis)
・ 脳脊髄炎、インスリン依存性真性糖尿病、狼瘡、皮膚筋炎、関節炎およびリウマチ性疾患を含む自己免疫性疾患・ ステロイド耐性急性リンパ芽球性白血病・ 強皮症、肺線維症、腎臓線維症、嚢胞性線維症を含む線維性疾患・ 肺高血圧・ 免疫調節・ 多発性硬化症・ ＶＨＬ症候群・ カーニー複合体・ 家族性腺腫性ポリポーシス・ 若年性ポリポーシス症候群・ バート・ホッグ・デューケ(Birt-Hogg-Duke)症候群・ 家族性肥大型心筋症・ ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群・ パーキンソン、ハンチントン、アルツハイマーおよびタウ変異が原因の認知症、脊髄小脳失調症３型、ＳＯＤ１変異が原因の運動神経疾患、ニューロンセロイド脂褐素症／バッテン病(小児科神経変性)のような神経変性障害・ 滲出型および乾燥型黄斑変性症・ ダノン病のような筋肉疲労(アトロフィー、カヘキシー)およびミオパシー・ M. tuberculosis、Ａ群連鎖球菌、ＨＳＶタイプＩ、ＨＩＶ感染症を含む細菌およびウイルス感染症・ 神経線維腫症１型を含む神経線維腫症・ ポイツ・ジェガース症候群またはさらにその何れかの組合せ。
ｍＴＯＲＣ１に対する阻害活性を有する化合物は、免疫調節におよび進行腎臓細胞癌腫または結節性硬化症(Tubero-Sclerosis)(ＴＳＣ)生殖細胞系変異関連障害のような増殖性疾患の処置に効果を示す。
ｍＴＯＲ Ｓｅｒ／Ｔｈｒキナーゼ活性またはクラスＩ ＰＩ３キナーゼ活性の触媒的阻害および特にクラスＩ ＰＩ３−キナーゼおよびｍＴＯＲキナーゼのデュアル阻害は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路依存性疾患の処置に有用であり得る。
デュアルＰＩ３キナーゼ／ｍＴＯＲ阻害剤の悪性神経膠腫に対する効果は、最近記載されている(Cancer Cell 9, 341 - 349)。
上記の点から、クラスＩおよび／またはIV ＰＩ３Ｋの阻害剤は増殖性疾患および他の障害に価値があると考えられる。
ＷＯ２００３／０９７６４１、ＷＯ２００５／０５４２３７、ＷＯ２００５／０５４２３８およびＷＯ２００６／１２２８０６は、タンパク質キナーゼ依存性疾患処置に使用するためのイミダゾキノリン類を記載する。
ＷＯ２００８／１０３６３６は、デュアル脂質キナーゼおよびｍＴｏｒ阻害剤としてイミダゾキノリン類を記載する。
本発明により、以下に示す式(Ｉ)のイミダゾキノリノン誘導体は、有益な薬理学的特性を有し、例えば、ＰＩ４Ｋ(ホスファチジルイノシトール４−キナーゼ)および／またはＰＩ３キナーゼ類(ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ類)のような脂質またはタンパク質キナーゼ類を阻害し、例えば、ＰＩ３Ｋアルファ、ＰＩ３Ｋベータ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３ＫガンマおよびｍＴＯＲを含むＰＩ３Ｋスーパーファミリー、または、その個々のキナーゼメンバーの１個以上を阻害することが判明した。 クラスIV ＰＩ３Ｋは、ＰＩ３−キナーゼ関連タンパク質キナーゼ(ＰＩＫＫ)とも呼ばれ、ＤＮＡ−ＰＫ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ｈＳＭＧ−１およびｍＴＯＲを含む。 特に、好ましくは以下に示す式(Ｉ)のイミダゾキノリノン類は、生化学および／または細胞アッセイにおいて、ＰＩＫＫファミリーの範囲外の受容体チロシンキナーゼ類および／またはＳｅｒ／Ｔｈｒキナーゼ類のような、他のタンパク質キナーゼ類に対して、クラスＩ−IV ＰＩ３Ｋの１個以上に高い程度の選択性を示す。 加えて、式(Ｉ)のイミダゾキノリノン類は、好ましくは生理学的ｐＨで有利な溶解性および／または膜透過性を示す。 それ故に、式(Ｉ)の化合物は、例えば、ＰＩ３キナーゼに依存する疾患、特に増殖性疾患、例えば腫瘍疾患、白血病、および骨髄増殖性障害、例えば真性多血症、本態性血小板血症、および骨髄化生を伴う骨髄線維症、および基底細胞癌腫、扁平上皮細胞癌腫および光線性角化症を含む増殖性皮膚疾患の処置に使用するのに特に適する。
発明の記載
第一の面において、本発明は、式(Ｉ)
ＸはＯまたはＳであり；
ＹはＣＨまたはＮであり；
Ｒ
１は置換または非置換ピリジルであり；
Ｒ
２は水素または低級アルキルであり；
Ｒ
３は置換または非置換アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ
４ 、Ｒ
５およびＲ
６は水素である。 〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを提供する。
本発明はまた、タンパク質および／または脂質キナーゼ依存性疾患および特にＰＩ３Ｋスーパーファミリー(特にクラスＩ ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ)依存性疾患の処置における式(Ｉ)の化合物の使用；タンパク質および／または脂質キナーゼ依存性疾患および特にＰＩ３Ｋスーパーファミリー(特にクラスＩ ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ)依存性疾患の処置用医薬製剤の製造のための式(Ｉ)の化合物の使用；温血動物、特にヒトに式(Ｉ)のイミダゾキノリノン化合物を投与することを含む、タンパク質および／または脂質キナーゼ依存性疾患および特にＰＩ３Ｋスーパーファミリー(特にクラスＩ ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ)依存性疾患の処置方法；特にタンパク質および／または脂質キナーゼ依存性疾患および特にＰＩ３Ｋスーパーファミリー(特にクラスＩ ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ)依存性疾患の処置のための、式(Ｉ)のイミダゾキノリノン化合物を含む医薬製剤；新規式(Ｉ)のイミダゾキノリノン化合物の製造方法；タンパク質および／または脂質キナーゼ依存性疾患および特にＰＩ３Ｋスーパーファミリー(特にクラスＩ ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ)依存性疾患の処置用医薬製剤の製造方法、およびその製造のための新規中間体にも関する。 好ましくは、ＰＩ３Ｋスーパーファミリー依存性疾患は、クラスＩ ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ依存性疾患である。
本発明は、以下の用語集および末尾の実施例を含む、下の記載を参照して、より完全に認識され得る。 ここで使用する用語“含む”、“含み”および“含んでなる”は、開放的な、非限定的意味でここで使用する。
ここに記載する何らかの式は、該構造式に記載された構造を有する化合物ならびにある種の変異体または変形を表すことを意図する。 特に、ここに記載する何らかの式の化合物は、不斉中心を有する可能性があり、それ故に、種々の立体異性形態、例えば異なる鏡像体形態で存在し得る。 少なくとも１個の不斉炭素原子が式(Ｉ)の化合物に存在するとき、かかる化合物は、光学活性形態または光学異性体混合物の形態、例えばラセミ混合物の形態で存在し得る。 それ故に、不斉炭素原子は(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−立体配置、好ましくは(Ｒ)−または(Ｓ)−立体配置で存在し得る。 全ての光学異性体およびラセミ混合物を含むそれらの混合物が本発明の一部である。 それ故に、ここに記載する何らかの式は、ラセミ体、１個以上の鏡像体形態、１個以上のジアステレオマー形態、１個以上のアトロプ異性体形態、およびそれらの混合物を表すことを意図する。 さらに、ある種の構造は、幾何異性体(例えばｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体)、互変異性体、またはアトロプ異性体として存在し得る。 例えば、二重結合または環の置換基はｃｉｓ−(＝Ｚ−)またはｔｒａｎｓ(＝Ｅ−)形態で存在し得る。 本発明の化合物は、それ故に、異性体混合物または好ましくは純粋異性体、好ましくは鏡像体純粋ジアステレオマーまたは純粋鏡像体として存在する。
ここに記載する何らかの式は、かかる化合物の水和物、溶媒和物、および多形、およびそれらの混合物を表すことを意図する。
ここに記載する何らかの式はまた化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態も意図する。 同位体標識化合物は、１個以上の原子が選択した原子質量または質量数を有する原子で置き換えられている以外、ここに記載した式で示される構造を有する。 本発明の化合物に取り込み得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えばそれぞれ２ Ｈ、 ３ Ｈ、 １１ Ｃ、 １３ Ｃ、 １４ Ｃ、 １５ Ｎ、 ３１ Ｐ、 ３２ Ｐ、 １８ Ｆ、 ３５ Ｓ、 ３６ Ｃｌ、 １２５ Ｉである。 種々の同位体標識された本発明の化合物、例えば放射性同位体、例えば３ Ｈ、 １３ Ｃ、および１４ Ｃが取り込まれたものである。 かかる同位体標識化合物は、代謝試験(好ましくは１４ Ｃを用いる)、反応動態試験(例えば２ Ｈまたは３ Ｈを用いる)、薬剤または基質分布アッセイを含む検出または造影技術、例えば陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)または単光子放出コンピュータ断層撮影(ＳＰＥＣＴ)、または患者の放射線療法に有用である。 特に、 １８ Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴに特に好ましいことがある。 さらに、重い同位体、例えば重水素(すなわち、 ２ Ｈ)での置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療利益、例えばインビボ半減期の延長または必要投与量の減少を提供し得る。 本発明の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、一般に、非同位体標識反応材の代わりに容易に入手できる同位体標識反応材を使用して、以下に記載するスキームまたは実施例および製造法に開示した方法を行うことにより、製造できる。
ここに記載する何らかの式について記載するとき、特定の可変基についての可能な基の一連からの特定の部分の選択は、どこかに記載する当該可変基についての部分を基底することを意図しない。 言い換えると、１回以上可変基が出てくるとき、具体的一覧からの基の選択は、当該式におけるどこかの同じ可変基についての基の選択と無関係である(その点で、上または下に好ましいとして特徴付けられる１個以上から最大全ての態様を、より特定された定義に置き換え、それぞれ、本発明のより好ましい態様を導き得る)。
複数表現(例えば化合物群、塩類、医薬製剤、疾患など)が使用されているとき、これは、単数(例えば一つの化合物、一つの塩、一つの医薬製剤、一つの疾患など)を含む。 “化合物”は、(例えば医薬製剤)における、１個以上の式(Ｉ)の化合物(またはその塩)の存在を除外しない。
塩は、好ましくは塩形成基を担持するとき、式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩である。
式(Ｉ)の化合物の塩は、好ましくは薬学的に許容される塩である；塩形成に必要な酸／塩基は当分野で一般的に知られている。
式(Ｉ)の化合物における塩形成基は、塩基性または酸性特性を有する基またはラジカルである。 少なくとも１個の塩基性基または少なくとも１個の塩基性ラジカル、例えば、アミノ；ペプチド結合を形成しない第二級アミノ基またはピリジル基を有する化合物は、、例えば、無機酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸；または適当な有機カルボン酸またはスルホン酸、例えば、脂肪族モノ−またはジ−カルボン酸、例えばトリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸またはシュウ酸；またはアミノ酸、例えばアルギニンまたはリシン；芳香族性カルボン酸、例えば安息香酸；２−フェノキシ−安息香酸；２−アセトキシ−安息香酸；サリチル酸；４−アミノサリチル酸；芳香族性−脂肪族カルボン酸、例えばマンデル酸または桂皮酸；ヘテロ芳香族性カルボン酸、例えばニコチン酸またはイソニコチン酸；脂肪族スルホン酸、例えばメタン−、エタン−または２−ヒドロキシエタンスルホン酸；または芳香族性スルホン酸、例えば、ベンゼン−、ｐ−トルエン−またはナフタレン−２−スルホン酸と酸付加塩を形成し得る。 数個の塩基性基が存在するとき、一または多酸付加塩が形成され得る。
酸性基、カルボキシ基またはフェノール性ヒドロキシ基を有する式(Ｉ)の化合物は、金属またはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩；またはアンモニアまたは適当な有機アミン類、例えば第３級モノアミン類、例えば、トリエチルアミンまたはトリ(２−ヒドロキシエチル)−アミン、またはヘテロ環式塩基、例えば、Ｎ−エチル−ピペリジンまたはＮ,Ｎ'−ジメチルピペラジンとアンモニウム塩を形成し得る。 塩の混合物が可能である。
酸性基および塩基性基の両方を有する式(Ｉ)の化合物は分子内塩を形成できる。
単離または精製目的で、あるいは中間体としてさらに使用される化合物の場合、薬学的に許容されない塩、例えば、ピクリン酸塩の使用も可能である。 しかしながら、薬学的に許容される、非毒性塩のみが治療目的に使用でき、それ故に、そのような塩が好ましい。
遊離形と、中間体として、例えば、新規化合物の精製またはその同定のために使用できる塩を含む塩の形の新規化合物の密接な関係から、遊離化合物に関する上のおよび下の全ての記載は、適切であり、好都合である限り、対応する塩も含むと解釈すべきである。
本発明の化合物はまた溶媒和物および水和物を形成でき、そして、そのようなものとして、式(Ｉ)の化合物についての全ての記載は、それ故に、適切であり、好都合である限り、式(Ｉ)の化合物の対応する溶媒和物および／または水和物にも関連すると解釈すべきである。
発明はまた、インビボで式(Ｉ)の化合物自体に変換される式(Ｉ)の化合物のプロドラッグにも関する。 それ故に、適切であり、好都合である限り、式(Ｉ)の化合物に関する全ての記載は、式(Ｉ)の化合物の対応するプロドラッグにも該当すると解釈すべきである。
上および下に使用する一般的用語は、好ましくは、特にことわらない限り、本明細書の文脈で以下の意味を有する：
接頭辞“低級”は、１個の炭素原子から最大７個(７個を含む)の炭素原子、特に１個の炭素原子から最大４個(４個を含む)の炭素原子を含む基を意味し、当該基は直鎖であるか、または１個所または複数個所分枝した分枝鎖である。
ハロまたはハロゲンは、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、最も好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモである。
アルキルは、好ましくは１〜１２個の炭素原子(Ｃ １−１２アルキル)を有し、直鎖であるか１個所以上分枝している；特にアルキルは、低級アルキル、特にＣ １ −Ｃ ４アルキルである。 例えば、アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシルを含み、特に優先されるのはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびイソブチルである。 低級アルキルは、例えば、Ｃ １ −Ｃ ７アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチルを表し、低級アルキルは、特にＣ １ −Ｃ ４アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルにより表され、特に好ましいのはメチル、エチルまたはプロピルである。
アルキル、特に低級アルキルは、非置換であるか、または好ましくは、下の“置換”の下に記載するものから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている。 例示的置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ハロゲン、アミノおよびニトロを含むが、これらに限定されない。 置換アルキルの例は、ハロ−アルキル、例えばハロメチル、例えばフルオロメチル、例えばトリフルオロメチルである。 置換アルキルの他の例は、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルである。 置換アルキルのさらなる例は、アルコキシアルキル、例えばメトキシエチルまたはメトキシプロピルである。 アルコキシアルキルは、例えばベンジルオキシエチルまたはベンジルオキシプロピルとなるようにさらに置換されていてよい。
アルキルは、“シクロアルキル”として定義されている通り環状であってよい。 シクロアルキルはまたアルキルの置換基であり得る。 シクロアルキル−低級アルキルは、好ましくは、下に定義する非置換または置換シクロアルキルで(好ましくは末端を)置換された低級アルキルである。 アルキルの置換基としてのシクロアルキルの例は、アルカンジイル−シクロアルキル、例えばアルカンジイル−シクロ低級アルキル、例えばアルカンジイル−シクロプロピル、例えば−ＣＨ ２ −シクロプロピルである。
アリール−低級アルキルは、好ましくは、下に定義する非置換または置換アリールで(好ましくは末端または１位を)置換された低級アルキルである。 アリール−低級アルキルは、特にフェニル−低級アルキル、例えばベンジル(すなわちフェニルメチル)またはフェニルエチル、特に１−フェニルエチルである。
ヘテロシクリル−低級アルキルは、好ましくは、下に定義する非置換または置換ヘテロシクリルで(好ましくは末端を)置換された低級アルキルである。
“アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシ−カルボニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アルキルスルフィニル、アルキルアミノ、ハロゲンアルキル”のような他の基の各アルキル部分は、接頭辞'低級'を含み、上に記載した“アルキル”の定義と同じ意味を有し、その置換を含む。
例えば、アリール−低級アルコキシは、好ましくは、下に定義する非置換または置換アリールで(好ましくはアルキル部分の末端を)置換された低級アルコキシである。 アリール−低級アルコキシは、特にフェニル−低級アルコキシ、例えばフェニルメトキシ(すなわちベンズオキシ)またはフェニルエトキシである。
アルコキシアルコキシは、例えば、メトキシエトキシ、またはメトキシプロポキシであり、そして、例えばアリール、例えばフェニルメトキシエトキシ(別称ベンジルオキシ−エトキシ)またはフェニルメトキシプロポキシ(別称ベンジルオキシ−プロポキシ)となるような、例えばフェニルでのさらなる置換を含み得る。
アルカンジイルは、直鎖または分枝鎖二価アルキル基である。 好ましくは、直鎖または分枝鎖Ｃ １−１２アルカンジイル、特に好ましくは直鎖または分枝鎖Ｃ １−６アルカンジイル；例えば、メタンジイル(−ＣＨ ２ −)、１,２−エタンジイル(−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −)、１,１−エタンジイル((−ＣＨ(ＣＨ ３ )−)、１,１−、１,２−、１,３−プロパンジイルおよび１,１−、１,２−、１,３−、１,４−ブタンジイルを含み、特に優先されるのはメタンジイル、１,１−エタンジイル、１,２−エタンジイル、１,３−プロパンジイル、１,４−ブタンジイルを示す。
アルケニルは、好ましくは１個以上の二重結合を有する部分であり、好ましくは２−１２個の炭素原子を有する；それは直鎖であるか１個所以上分枝している(炭素原子数の点から可能である限り)。 好ましいのはＣ ２ −Ｃ ７アルケニル、特にＣ ３ −Ｃ ４アルケニル、例えばアリルまたはクロチルである。 例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ ３ )−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ ２ −、−Ｃ(ＣＨ ３ )＝ＣＨ−ＣＨ ２ −、−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ ３ )−ＣＨ ２ −、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ(ＣＨ ３ )Ｈ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ(ＣＨ ３ )＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ ３ )−ＣＨ＝ＣＨ−。 アルケニルは置換されていなくても、下の“置換”の下に記載した１個以上、より具体的に３個までの置換基で置換されていてよい。 置換基、例えばアミノまたはヒドロキシ(自由に解離できる水素を伴う)は、好ましくは二重結合に関与する炭素原子に結合すべきではなく、そしてまた十分に安定ではない他の置換基を好ましくは除外する。 非置換アルケニル、特に、Ｃ ２ −Ｃ ７アルケニルが好ましい。
アルキニルは、好ましくは１個以上の三重結合を有する部分であり、好ましくは２−１２個の炭素原子を有する；それは直鎖であるか１個所以上分枝している(炭素原子数の点から可能である限り)。 好ましいのはＣ ２ −Ｃ ７アルキニル、特にＣ ３ −Ｃ ４アルキニル、例えばエチニルまたはプロピン−２−イルである。 アルキニルは置換されていなくても、下の“置換”の下に記載した１個以上、より具体的に３個までの置換基で置換されていてよい。 置換基、例えばアミノまたはヒドロキシ(自由に解離できる水素を伴う)は、好ましくは三重結合に関与する炭素原子に結合すべきではなく、そしてまた十分に安定ではない他の置換基を好ましくは除外する。 非置換アルキニル、特に、Ｃ ２ −Ｃ ７アルキニルが好ましい。
シクロアルキルは、炭素環あたり３〜１２個の環原子を有する飽和の、単環式、縮合多環式、またはスピロ多環式の、炭素環である。 シクロアルキルは、好ましくはＣ ３ −Ｃ １０シクロアルキルであり、シクロ低級アルキル、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを含む；シクロアルキルは、非置換であるか、または下に“置換”の下に定義する置換基からなる群から独立して選択される１個以上の置換基、特に１−３個の置換基で置換されている。
シクロアルケニルは、好ましくはＣ ５ −Ｃ １０シクロアルケニル、特にシクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニル；シクロアルケニルは、非置換であるか、または下に“置換”の下に定義する置換基からなる群から独立して選択される１個以上の置換基、特に１−３個の置換基で置換されている。
アリールは、好ましくは、１６個を超えない炭素原子、特に１０個を超えない炭素原子、例えば６〜１６個、好ましくは６〜１０個の環炭素原子の環系を有する不飽和炭素環式芳香環系であり、好ましくは単環または二環であり、そして非置換であるか、または好ましくは下に“置換”の下に定義する通りに置換されている。 例えば、アリールは、フェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルから選択され、好ましくはいずれの場合も非置換であるか、または、“置換”の下に記載する置換基で、特にハロ、特にフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、特にフルオロ；ハロ−低級アルキル、特にフルオロアルキル、特にトリフルオロメチル；ヒドロキシル；アミノ、モノまたはジ置換アミノ、特にアルキル置換アミノ、ヒドロキシアルキル置換アミノまたはアルコキシアルキル置換アミノ、例えばジメチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノまたは２−メトキシエチルアミノ；環状アミノ、例えばアジリジニル、アゼチジニルまたはピロリジニル；アミノ−低級アルキル、例えば、アミノメチル、２−アミノエチルまたは３−アミノプロピル；アルキルアミノ−低級アルキル、例えばメチルアミノメチル、エチルアミノメチル、メチルアミノエチルまたはエチルアミノエチル；ジアルキルアミノ−低級アルキル、例えばジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、メチルエチルアミノメチル、メチルエチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチル；シクロアルキルアミノアルキル、例えばシクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロブチルアミノメチル、シクロブチルアミノエチル、シクロペンチルアミノメチルまたはシクロペンチルアミノエチル；ジシクロアルキルアミノアルキル、例えばジシクロプロピルアミノメチル、ジシクロプロピルアミノエチル、シクロプロピルシクロブチルアミノメチルまたはシクロプロピルシクロブチルアミノエチル；アルキルシクロアルキルアミノアルキル、例えばシクロプロピルメチルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノエチル、シクロプロピルエチルアミノメチルまたはシクロプロピルエチルアミノエチル；低級アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシまたはプロピルオキシ；ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチルまたは２−ヒドロキシエチル；ヒドロキシ低級アルコキシ、例えばヒドロキシエトキシ；アルコキシ低級アルコキシ、例えばメトキシエトキシまたはエトキシエトキシ；低級アルキル、例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル；シアノ；シアノ−低級アルキル、例えば、２−シアノエチル、２−シアノプロピル、２−シアノ−２−メチルプロピルまたは３−シアノプロピル；アミジノ；Ｎ−ヒドロキシアミジノ；アミジノ−低級アルキル、例えば、２−アミジノ−エチル；またはＮ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、例えば、２−(Ｎ−ヒドロキシアミジノ)−エチル；ニトロ；カルボン酸；置換スルホニル、例えばアルキル置換スルホニル、例えばメタンスルホニル；スルホンアミド、例えばＮ−メチルスルホンアミドまたはピロリジン−１−スルホニル；低級アルキルスルホニルアミノ、例えばメチルスルホニルアミノ；低級アルキルスルホニルアルカンジイルアミノ、例えばメチルスルホニルメチルアミノ；アシルアミノ、例えばアセチルアミノ、アシル低級アルキルアミノ、例えばアセチルメチルアミノ；[１,３]ジオキソロ；置換[１,３]ジオキソロ、例えば２,２−ジフルオロ−[１,３]ジオキソロ；アルコキシカルボニル、例えば低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル；カルバモイル；置換カルバモイル、例えばアルキル置換カルバモイル、例えばメチルカルバモイルから選択される基で置換されている。 アリール基はまた、置換または非置換ヘテロ環好ましくは４−７員環、例えば１Ｈ−テトラゾリル(特に１Ｈ−テトラゾール−５−イル)、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、エチルピペラジニル、トリアゾロニルまたはメチルイミダゾリルで置換されていてよい。 アリール基はまた、下に定義するヘテロシクリル低級アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキルで置換されていてよい。
好ましい非置換または置換アリールはフェニル；ヒドロキシフェニル、例えば、２−、３−または４−ヒドロキシフェニル；メトキシフェニル、例えば、２−、３−または４−メトキシフェニルまたは３,４−ジメトキシフェニル；エトキシフェニル、例えば、２−、３−または４−エトキシフェニルまたは３,４−ジエトキシフェニル；メトキシエトキシ−フェニル、例えば３−メトキシ−４−エトキシフェニルまたは４−メトキシ−３−エトキシフェニル、または他の低級アルコキシフェニル、例えば３−メトキシ−４−(２−メトキシエトキシ)−フェニル；ヒドロキシアルコキシフェニル、例えば２−ヒドロキシエトキシ−フェニル；ヒドロキシアルコキシフェニル、例えば３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル；ハロ−ヒドロキシ−フェニル、例えばフルオロ−ヒドロキシ−フェニル、例えば３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル；ヒドロキシ−ハロアルキル−フェニル、例えばヒドロキシ−フルオロアルキル−フェニル、例えば３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル；２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソロ、ベンゼンスルホンアミド、例えば３−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、３−(ピロリジン−１−スルホニル)−フェニルまたはＮ−(３−フェニル)−メタンスルホンアミド；アルキル−スルホニルフェニル、例えば３−メタンスルホニルフェニル；ベンズアミド例えば３−または４−ベンズアミド、３−または４−Ｎ−メチル−ベンズアミドまたは２−、３−または４−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；ピラゾール−フェニル、例えば４−ピラゾール−フェニルから選択される。
ヘテロシクリルは、結合する環において、不飽和(＝環内に可能な最大数の共役二重結合を担持する、例えばヘテロアリール、例えばピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル)、飽和または部分的飽和であるヘテロ環基であり、好ましくは単環式または本発明のより広い面で二環式環であり；３−１６個の環原子、より好ましくは４−１０個の環原子を有し、少なくとも式(Ｉ)の分子の基に結合する環において１個以上、好ましくは１−４個の環原子、特に１個または２個の環原子が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子であり；結合する環は、好ましくは４−１２個の環原子、特に４−７個の環原子、例えば６−１０個の環原子、特にヘテロアリールについては、例えば６個の、９個のまたは１０個の環原子を有する。 ヘテロシクリルは、非置換であるか、下に“置換”の下に定義される置換基からなる群から独立して選択される１個以上、特に１〜４個の置換基で置換されていてよく；特にオキシラニル、アジリニル、１,２−オキサチオラニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフェン、インドリル、１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、アゼチジニル、ピラニル、チオピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドーリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、クマリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、フラザニル、クロメニル、イソクロマニルおよびクロマニルからなる群から選択されるヘテロシクリル基であり；これらのヘテロ環基の各々は非置換であるか、または“置換”の下に記載した置換基から、特にハロ、特にフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、より具体的にフルオロまたはクロロ、特にフルオロ；ハロ−低級アルキル、特にフルオロアルキル、特にトリフルオロメチル；ヒドロキシル；アミノ、モノまたはジ置換アミノ、特にアルキル置換アミノ、ヒドロキシアルキル置換アミノまたはアルコキシアルキル置換アミノ、例えばジメチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノまたは２−メトキシエチルアミノ；環状アミノ、例えばアジリジニル、アゼチジニルまたはピロリジニル；アミノ−低級アルキル、例えば、アミノメチル、２−アミノエチルまたは３−アミノプロピル；アルキルアミノ−低級アルキル、例えばメチルアミノメチル、エチルアミノメチル、メチルアミノエチルまたはエチルアミノエチル；ジアルキルアミノ−低級アルキル、例えばジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、メチルエチルアミノメチル、メチルエチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチル；シクロアルキルアミノアルキル、例えばシクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロブチルアミノメチル、シクロブチルアミノエチル、シクロペンチルアミノメチルまたはシクロペンチルアミノエチル；ジシクロアルキルアミノアルキル、例えばジシクロプロピルアミノメチル、ジシクロプロピルアミノエチル、シクロプロピルシクロブチルアミノメチルまたはシクロプロピルシクロブチルアミノエチル；アルキルシクロアルキルアミノアルキル、例えばシクロプロピルメチルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノエチル、シクロプロピルエチルアミノメチルまたはシクロプロピルエチルアミノエチル；低級アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシまたはプロピルオキシ；ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチルまたは２−ヒドロキシエチル；ヒドロキシ低級アルコキシ、例えばヒドロキシエトキシ；アルコキシ低級アルコキシ、例えばメトキシエトキシまたはエトキシエトキシ；低級アルキル、例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル；シアノ；シアノ−低級アルキル、例えば、２−シアノエチル、２−シアノプロピル、２−シアノ−２−メチルプロピルまたは３−シアノプロピル；アミジノ；Ｎ−ヒドロキシアミジノ；アミジノ−低級アルキル、例えば、２−アミジノ−エチル；またはＮ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、例えば、２−(Ｎ−ヒドロキシアミジノ)−エチル；ニトロ；カルボン酸；置換スルホニル、例えばアルキル置換スルホニル、例えばメタンスルホニル；スルホンアミド、例えばＮ−メチルスルホンアミドまたはピロリジン−１−スルホニル；アルキルスルホニルアミノ、例えばメチルスルホニルアミノ；アルキルスルホニルアルキルアミノ、例えばメチルスルホニルメチルアミノ；アシルアミノ、例えばアセチルアミノ；アシルアルキルアミノ、例えばアセチルメチルアミノ；[１,３]ジオキソロ；置換[１,３]ジオキソロ、例えば２,２−ジフルオロ−[１,３]ジオキソロ；アルコキシカルボニル、例えば低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル；カルバモイル；置換カルバモイル、例えばアルキル置換カルバモイル、例えばメチルカルバモイルからなる群から選択される１個または２個の基で置換されていてる。 ヘテロ環基はまた、他の置換または非置換ヘテロ環好ましくは４−７員環、例えば１Ｈ−テトラゾリル(特に１Ｈ−テトラゾール−５−イル)、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、エチルピペラジニル、トリアゾロニルまたはメチルイミダゾリルで置換されていてよい。 ヘテロ環基はまた、ここに定義するヘテロシクリル低級アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキルで置換されていてもよい。
非常に好ましいヘテロ環基はピリジル、ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、キノリルを含み、その各々は置換されていなくても、置換されていてもよい。
具体的に好ましい非置換または置換ヘテロシクリルはピリジル；アルキルピリジル、特に低級アルキルピリジル、例えばメチルピリジル、例えば、２−、３−または４−メチルピリジル、特に２−メチルピリジルまたは３−メチルピリジル；アルコキシピリジル、特に低級アルコキシピリジル、例えばメトキシピリジル、例えば、２−、３−または４−メトキシピリジル、特に２−メトキシピリジルまたは３−メトキシピリジルまたはジ−メトキシピリジル、例えば２,３−ジメトキシピリジル、またはエトキシピリジル、例えば、２−、３−または４−エトキシピリジル特に２−エトキシピリジルまたは３−エトキシピリジルまたはジ−エトキシピリジル例えば２,３−ジエトキシピリジル、またはプロピルオキシピリジル、例えば、２−または３−プロピルオキシピリジルまたはイソプロピルオキシピリジル、例えば、２−または３−イソプロピルオキシピリジル；シクロアルキルオキシピリジル、例えば２−または３−シクロブチルオキシピリジル；シクロアルキルアルコキシピリジル、例えばシクロプロピルメトキシ−ピリジル、例えば２または３−シクロプロピルメトキシ−ピリジル；メトキシメチルピリジル、例えば２または３−メトキシメチルピリジル；アルコキシアルコキシピリジル、特にメトキシエトキシピリジル、例えば２または３−メトキシエトキシピリジル；ベンジルオキシアルコキシピリジル、特にベンジルオキシエトキシピリジルまたはベンジルオキシプロポキシピリジル、例えば２−ベンジルオキシエトキシピリジルまたは３−ベンジルオキシプロポキシピリジル；ヒドロキシアルキルピリジル、例えば２または３−(２−ヒドロキシエチル)−ピリジル；アルキル−スルホニルピリジル、例えばメタンスルホニルピリジル、特に３−メタンスルホニルピリジル；ヒドロキシアルコキシピリジル、例えば２−(２−ヒドロキシエトキシ)−ピリジルまたは２−(３−ヒドロキシプロポキシ)−ピリジル；ヒドロキシアルキルピリジル、例えばヒドロキシメチルピリジル、特に２−(ヒドロキシメチル)−ピリジル；アルコキシカルボニルピリジル、例えばメトキシカルボニルピリジル、特に２−メトキシカルボニル−ピリジル；アミノピリジル、例えば２−または３−アミノピリジル；アルキルアミノピリジル、特に低級アルキルアミノピリジル、例えば２−、３−または４−メチルアミノピリジル、特に２−または３−メチルアミノピリジル、２−、３−または４−エチルアミノピリジル、特に２−または３−エチルアミノピリジル、例えば２−または３−(１−または２−プロピル)アミノピリジル；ジアルキルアミノピリジル、特にジ−低級アルキルアミノピリジル、例えば２−、３−または４−ジメチルアミノピリジル、特に２−ジメチルアミノピリジル；シクロアミノピリジル、例えばアゼチジニルピリジル、特に２−アゼチジン−１−イル−ピリジルまたはピロリジニルピリジル、特に２−ピロリジン−２−イルピリジル；ヒドロキシアルキルアミノピリジル、例えば２−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−ピリジル；アミノ−ハロ低級アルキル−ピリジル、例えばアミノ−トリフルオロメチル−ピリジル、特に２−アミノ−３−トリフルオロメチル−ピリジル；ハロアルキルピリジニル、特にハロ低級アルキルピリジル、特に、２−、３−または４−トリフルオロメチルピリジル、最も具体的には２−トリフルオロメチルピリジル；ハロピリジル、特にフルオロピリジル、特に２−フルオロピリジル；ハロ−アルコキシ−ピリジル、例えばフルオロ−メトキシ−ピリジル、例えば３−フルオロ−２−メトキシ−ピリジル；カルバモイルピリジル、特に２−(カルバモイル)ピリジル；アルキル置換カルバモイル、例えばメチルカルバモイル、特に２−(メチルカルバモイル)ピリジル；ピリミジニル；低級アルキルアミノピリミジニル、例えば２−または４−メチルアミノピリミジニルまたは２−または４−エチルアミノピリミジニル；ジ−低級アルキルアミノピリミジニル、例えば２−または４−メチルエチルアミノピリミジニル、２−または４−ジメチルアミノピリミジニル、特に２−ジメチルアミノピリミジニル；アルコキシピリミジニル、特にメトキシピリミジニルまたはエトキシピリミジニル、例えば２−メトキシピリミジニルまたは２−エトキシピリミジニル；１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル；１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル；ピラジニル；ピラゾリル；置換ピラゾリル、例えばヒドロキシアルキルピラゾリル、特に１−(２−ヒドロキシ−エチル)−１Ｈ−ピラゾリルまたは１−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾリル；キノリニル；２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル；１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルから選択される。
“置換”は、ある部分について使用されている限り、関連する部分における１個以上の水素原子、特に最大５個の水素原子、より具体的に最大３個の水素原子が、互いに独立して、好ましくは、次のものから成る群から独立して選択される対応する数の置換基で置換されていることを意味する：低級アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピルまたはプロピル；ハロ、例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ；ハロ−低級アルキル、例えば、フルオロアルキル、例えばトリフルオロメチル；ヒドロキシ；カルボキシ；低級アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシまたはイソプロピルオキシ；アリール−低級アルキル、例えばフェニル−低級アルキル；アリール−低級アルコキシ、例えばフェニル−低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；低級アルカノイル；ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチルまたは２−ヒドロキシエチル；ヒドロキシ低級アルコキシ、例えばヒドロキシエトキシ；アミノ；モノ−またはジ置換アミノ；環状アミノ、例えばアジリジニル、アゼチジニルまたはピロリジニル；アミノ−低級アルキル、例えば、アミノメチル、２−アミノエチルまたは３−アミノプロピル；アルキルアミノ−低級アルカンジイル；ジアルキルアミノ−低級アルカンジイル；Ｎ−低級アルキルアミノ；Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ；アミノ低級アルコキシ；低級アルカノイルアミノ；低級アルカノイル−低級アルキル−アミノ；ベンゾイルアミノ；カルバモイル−低級アルコキシ；Ｎ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシまたはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ；アミジノ；Ｎ−ヒドロキシ−アミジノ；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミノ；ニトロ；グアニジノ；アミジノ−低級アルキル、例えば、２−アミジノエチル；Ｎ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、例えば、Ｎ−ヒドロキシ−アミジノ−メチルまたは−２−エチル；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル；フェニル−低級アルコキシカルボニル、例えば、ベンジルオキシカルボニル；低級アルカノイル；スルホ；低級アルカンスルホニル、例えば、メタンスルホニル(ＣＨ ３ −Ｓ(Ｏ) ２ −)；スルホンアミド(ＮＨ ２ −Ｓ(Ｏ) ２ −)；ジオキソロ；ホスホノ(−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＨ) ２ )；ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリルまたはジ−低級アルコキシホスホリル；カルバモイル；モノ−またはジ−低級アルキルカルバモイル；スルファモイル；スルファミド；モノ−またはジ−低級アルキルアミノスルホニル；低級アルカンスルホニルアミノ；低級アルカンスルホニル−低級アルキル−アミノ；シアノ；シアノ−低級アルキル、例えば、シアノメチル、２−シアノエチルまたは３−シアノプロピル；アリール(例えば、フェニル)(ここで、アリールは非置換であるか、または上に定義した置換基のいずれかで置換されていてよく、特に非置換であるか、最大４個の置換基、好ましくは最大２個の置換基で置換されたフェニルであり、ここで、置換基は、同一または異なり、ハロ、(例えば、ＣｌまたはＦ)シアノ、シアノ低級アルキル、(例えば、シアノメチル、シアノエチルおよびシアノプロピル)低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ−低級アルキルスルファニル、チオール−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、またはアミノ−低級アルコキシからなる群から選択され、ここで、該アミノ基はいずれの場合も、モノ−またはジ置換されていてよく、例えば、−(Ｃ １ −Ｃ ７ ) ｍ ＮＲ ８ Ｒ ９ ；または−Ｏ−(Ｃ １ −Ｃ ７ ) ｍ ＮＲ ８ Ｒ ９であり、
式中、
ｍは０または１であり；そしてＲ ８およびＲ ９は同一でも異なってもよく、Ｈ；低級アルキル、例えば、メチル、エチルまたはプロピル；低級シクロアルキル、例えば、シクロプロピルであるか、またはＲ ８およびＲ ９は、Ｎ原子と一体となって、１−４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む３−８員ヘテロ環式環、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、イミダゾリニル、ピペラジニルまたは低級アルキル−ピペラジニルである)。
“置換”はまた、アミノ−カルボニル−低級アルキル、例えば、Ｒ ８ Ｒ ９ Ｎ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ ２ −を含み、ここで、Ｒ ８およびＲ ９は上に定義した通りである。 “置換”はまた、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、ヘテロシクリル−低級アルコキシまたはヘテロシクリル−低級アルカンスルファニルを含み、ここで、いずれの場合もヘテロシクリルは１−４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む置換または非置換３−８員ヘテロ環式環、例えば、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピリジル、ピラゾリル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニルまたは低級アルキル−ピペラジニルである。 “置換”はまたＣ ３ −Ｃ １０シクロアルキル、例えば、シクロプロピルまたはシクロヘキシル；ヒドロキシＣ ３ −Ｃ ８シクロアルキル、例えば、ヒドロキシ−シクロヘキシル；４個または６個の環原子および１−４個のＯ、ＮおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有するヘテロアリール、特にフリル、１,４−オキサジニル、またはピリジルも含む。 “置換”はまた−ＮＲ ８ Ｒ ９を含み、ここで、Ｒ ８およびＲ ９は同一でも異なってもよく、Ｈ；低級アルキル、例えば、メチル、エチルまたはプロピル；低級シクロアルキル、例えば、シクロプロピルであるか；またはＲ ８およびＲ ９は、Ｎ原子と一体となって、１−４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む３−８員ヘテロ環式環、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、イミダゾリニル、ピペラジニルまたは低級アルキル−ピペラジニルを形成する。
疑いを避けるため、置換基は、化学的に可能である位置にのみ結合し、当業者は(経験的にまたは理論的に)過度の労力なしに、どの置換が可能であり、どれが不可能であるか決定できる。 例えば、遊離水素を伴うアミノ基またはヒドロキシ基は、不飽和結合、例えば、オレフィン様結合を有する炭素原子に結合したとき、不安定であり得る。
用語“処置”または“治療”は、該疾患、特に下に記載する疾患の緩和的、治癒的、症状軽減的、症状減少的、キナーゼ制御的および／またはキナーゼ阻害的処置を含むが、これらに限定されない、予防または好ましくは治療を意味する。
下でまたは上で用語“使用”が(動詞または名詞として)記載されているとき(式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩に関連して)、これは、各々、適切であり、好都合である限り、そして特にことわらない限り本発明の下の耐由生の任意の１個以上を含む：タンパク質または脂質キナーゼ依存性疾患および特にＰＩ３Ｋ依存性疾患の処置における使用、タンパク質または脂質キナーゼ依存性疾患および特にＰＩ３Ｋ依存性疾患の処置に使用するための医薬組成物の製造における使用、タンパク質または脂質キナーゼ依存性疾患および特にＰＩ３Ｋ依存性疾患の処置における１個以上の式(Ｉ)の化合物の使用方法、タンパク質または脂質キナーゼ依存性疾患の処置のための１個以上の式(Ｉ)の化合物を含む医薬製剤の使用、およびタンパク質または脂質キナーゼ依存性疾患の処置に使用するための１個以上の式(Ｉ)の化合物。 特に、処置する疾患、故に、式(Ｉ)の化合物の“使用”のために好ましいのは、ここに記載するタンパク質または脂質キナーゼ依存性(“依存性”はまた単に“もっぱら依存する”だけでなく、“支持される”も含む)疾患、特にここに記載する増殖性疾患、より具体的に１個以上のタンパク質または脂質キナーゼ類、例えばＰＩ４Ｋ(ホスファチジルイノシトール４−キナーゼ)および／またはＰＩ３キナーゼ類(ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ)に依存するこれらのまたは他の疾患の任意の１個以上、例えば、ＰＩ３Ｋアルファ、ＰＩ３Ｋベータ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３ＫガンマおよびｍＴＯＲを含むＰＩ３Ｋスーパーファミリー、またはＶｐｓ３４(クラスIII ＰＩ３Ｋ)を含むその個々のキナーゼメンバーの１個以上、ＤＮＡ−ＰＫ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ｈＳＭＧ−１およびｍＴＯＲを含むＰＩ３−キナーゼ関連タンパク質キナーゼファミリー(ＰＩＫＫ、クラスIV ＰＩ３Ｋ)、またはこれらの２個以上の任意の組合せ、またはこれらの任意の１個以上の変異体から選択され、そして、式(Ｉ)の化合物は、それ故に、脂質またはタンパク質キナーゼ依存性疾患、特に上におよび下に記載したキナーゼ類の１個以上に依存する疾患の処置に使用でき、ここで、(特に異常に高度に発現された、構成的活性化および／または変異キナーゼ類またはそれらの基質の脱リン酸化不全の場合)該キナーゼ依存性疾患は、該キナーゼ類の１個以上またはそれらが関与する経路の活性に依存性である。
式(Ｉ)の化合物は価値ある薬理学的特性を有し、脂質および／またはタンパク質キナーゼ依存性疾患の処置に、例えば、増殖性疾患の処置剤として、有用である。
以下の詳細な記載および態様において(これらは独立して、集合的にまたは任意の組合せまたは下位の組み合わせで解釈されるべきである)、本発明は、置換基がここに定義するものである、例えば、遊離塩基形態または酸付加塩形態の式(Ｉ)の化合物に関する。
発明の詳細な記載
式(Ｉ)に関して、以下の詳細な記載を提供する。
Ｒ １
上に示した通り、Ｒ １は、非置換であるか、または、例えば“置換”の下に記載した群により、置換されているピリジルである。
ピリジルが、好ましくは１個、２個または３個の置換基で置換されているとき、該置換基は、例えば、独立してハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換低級アルコキシ、非置換または置換アルコキシ低級アルキル、非置換または置換低級アルコキシ低級アルコキシ、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換シクロアルケニル、非置換または置換カルバモイル低級アルキル、低級モノ−およびジ−アルキルカルバモイル低級アルキル、非置換または置換シクロアミノカルボニル低級アルキル、非置換または置換ヘテロシクリルカルボニル低級アルキル、非置換または置換ヒドロキシル低級アルキル、非置換または置換カルボキシ低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシカルボニル−低級アルキル、非置換または置換ピラジニル、ヒドロキシル、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ、非置換または置換ピペラジニル、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルコキシ低級アルキル置換アミノ、低級アルコキシ低級アルキルカルボニルアミノ、オキソ−ピペラジニル、非置換または置換シクロアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−ヒドロキシ低級アルキル置換アミノから選択してよい。
他の態様において、ピリジルが好ましくは１個、２個または３個の置換基で置換されているとき、該置換基は、例えば、独立してハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換低級アルコキシ、非置換または置換アルコキシ低級アルキル、非置換または置換低級アルコキシ低級アルコキシ、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換シクロアルケニル、非置換または置換カルバモイル低級アルキル、低級モノ−およびジ−アルキルカルバモイル低級アルキル、非置換または置換シクロアミノカルボニル低級アルキル、非置換または置換ヘテロシクリルカルボニル低級アルキル、非置換または置換ヒドロキシル低級アルキル、非置換または置換カルボキシ低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシカルボニル−低級アルキル、非置換または置換ピラジニル、ヒドロキシル、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ、非置換または置換ピペラジニルから選択してよい。
好ましい置換基は、ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換低級アルコキシ、非置換または置換低級アルコキシ低級アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルコキシ低級アルキル置換アミノ、低級アルコキシ低級アルキルカルボニルアミノ、非置換または置換ピペラジニル、オキソ−ピペラジニル、シクロアミノ、ハロ置換シクロアミノ、ヒドロキシ置換シクロアミノ、アルコキシ置換シクロアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−ヒドロキシ低級アルキル置換アミノから独立して選択される。
他の態様において、好ましいピリジル置換基は、ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換低級アルコキシ、非置換または置換低級アルコキシ低級アルコキシ、モノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ、非置換または置換ピペラジニルから独立して選択される。
置換基(モノ置換であるならば)または複数置換基の少なくとも１個(２個または３個の置換基が存在するならば)が、ピリジル環に、ピリジル環を残りの分子に結合させる環炭素原子に対してアルファ位置に存在するのが好ましい(すなわち、アルファ位置は、本文シノイミダゾキノリノン部分に結合するピリジル環炭素原子に隣接するピリジル環上の位置である)。 残りの分子(すなわちイミダゾキノリノン部分)に結合するピリジル環原子は炭素原子である。 それ故に、好ましい置換ピリジル基は、アルファ置換ピリジル、好ましくは炭素環原子上でアルファ置換されている。 疑いを避けるため、アルファ位置の環原子は、炭素または窒素環原子であり得る。 好ましいピリジルはピリジン−２−イルまたはピリジン−３−イルであり得る。
本発明の一態様は、Ｒ １が：
Ｒ
１０が独立して水素、ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換低級アルコキシ、非置換または置換低級アルコキシ低級アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルコキシ低級アルキル置換アミノ、低級アルコキシ低級アルキルカルボニルアミノ、非置換または置換ピペラジニル、オキソ−ピペラジニル、シクロアミノ、ハロ置換シクロアミノ、ヒドロキシ置換シクロアミノ、アルコキシ置換シクロアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−ヒドロキシ低級アルキル置換アミノから選択される式(Ｉ)の化合物を含む。
好ましくは、Ｒ １０が独立して水素、ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換低級アルコキシから選択される。
より好ましくは、Ｒ １０が独立して水素、ハロ、非置換低級アルキル、非置換低級アルコキシから選択される。
より好ましくは、Ｒ １０が独立して水素、フルオロ、低級アルキル、例えばメチルまたはエチル、低級アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシから選択される。
非常に好ましくは、Ｒ １０が独立して水素、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択される。
最も好ましくは、Ｒ １０がメチルである。
Ｒ １１が独立して水素、ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換低級アルコキシ、非置換または置換低級アルコキシ低級アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルコキシ低級アルキル置換アミノ、低級アルコキシ低級アルキルカルボニルアミノ、非置換または置換ピペラジニル、オキソ−ピペラジニル、シクロアミノ、ハロ置換シクロアミノ、ヒドロキシ置換シクロアミノ、アルコキシ置換シクロアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−ヒドロキシ低級アルキル置換アミノから選択される。
好ましくは、Ｒ １１が独立して水素、ハロ、非置換低級アルキル、置換低級アルキル、例えばヒドロキシ低級アルキル、非置換低級アルコキシ、非置換低級アルコキシ低級アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ、非置換または置換ピペラジニル、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルコキシ低級アルキル置換アミノ、低級アルコキシ低級アルキルカルボニルアミノ、置換オキソ−ピペラジニル、シクロアミノ、ハロ置換シクロアミノ、ヒドロキシ置換シクロアミノ、アルコキシ置換シクロアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−ヒドロキシ低級アルキル置換アミノから選択される。
より好ましくは、Ｒ １１が独立して水素、フルオロ、低級アルキル、例えばメチルまたはエチル、ヒドロキシ低級アルキル、例えばヒドロキシプロピル、低級アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、例えばメトキシエトキシまたはエトキシメトキシまたはエトキシエトキシ、アミノ、ジ−低級アルキル置換アミノ、例えばジ−メチルアミノ、アルキル置換ピペラジニル、例えばメチルまたはエチル置換ピペラジニル、アルキル置換オキソ−ピペラジニル、例えばメチルまたはエチル置換オキソ−ピペラジニル、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルコキシ低級アルキル置換アミノ、例えばＮ−メチル−Ｎ−メトキシエチルアミノまたはＮ−メチル−Ｎ−メトキシメチルアミノ、低級アルコキシ低級アルキルカルボニルアミノ、例えばメトキシメチルカルボニルアミノまたはメトキシエチルカルボニルアミノ、シクロアミノ、例えばアゼチジニルまたはピロリジニル、ハロ置換シクロアミノ、例えばフルオロ置換アゼチジニルまたはフルオロ置換ピロリジニル、ヒドロキシ置換シクロアミノ、例えばヒドロキシアゼチジニルまたはヒドロキシピロリジニル、アルコキシ置換シクロアミノ、例えばメトキシアゼチジニルまたはメトキシピロリジニル、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−ヒドロキシ低級アルキル置換アミノ、例えばＮ−ヒドロキシ(hyroxy)エチル−Ｎ−メトキシアミノから選択される。
非常に好ましくは、Ｒ １１が独立して水素、フルオロ、メチル、メトキシ、メトキシエトキシ、ピペラジニル、１−メチルピペラジニル、アミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−(メチル)−Ｎ−(メトキシエチル)アミノ、ジメチルアミノ、４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、３,３−ジフルオロアゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、ピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、３−メトキシピロリジニル、３,３,４,４−テトラフルオロピロリジニル、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、Ｎ−ヒドロキシ(hyroxy)エチル−Ｎ−メトキシアミノから選択される。
Ｒ １２が独立して水素、ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換低級アルコキシ、非置換または置換低級アルコキシ低級アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルコキシ低級アルキル置換アミノ、低級アルコキシ低級アルキルカルボニルアミノ、非置換または置換ピペラジニル、オキソ−ピペラジニル、シクロアミノ、ハロ置換シクロアミノ、ヒドロキシ置換シクロアミノ、アルコキシ置換シクロアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−ヒドロキシ低級アルキル置換アミノから選択される。
好ましくは、Ｒ １２が独立して水素、ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換低級アルコキシから選択される。
より好ましくは、Ｒ １２が独立して水素、ハロ、非置換低級アルキル、非置換低級アルコキシから選択される。
より好ましくは、Ｒ １２が独立して水素、フルオロ、クロロ(choro)、低級アルキル、例えばメチルまたはエチル、低級アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシから選択される。
非常に好ましくは、Ｒ １２が独立して水素、フルオロ、クロロ(choro)、メチルおよびメトキシから選択される。
Ｒ １３が独立して水素、ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換低級アルコキシ、非置換または置換低級アルコキシ低級アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルコキシ低級アルキル置換アミノ、低級アルコキシ低級アルキルカルボニルアミノ、非置換または置換ピペラジニル、オキソ−ピペラジニル、シクロアミノ、ハロ置換シクロアミノ、ヒドロキシ置換シクロアミノ、アルコキシ置換シクロアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−ヒドロキシ低級アルキル置換アミノから選択される。
好ましくは、Ｒ １３が独立して水素、ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換低級アルコキシから選択される。
より好ましくは、Ｒ １３が独立して水素、ハロ、非置換低級アルキル、非置換低級アルコキシから選択される。
より好ましくは、Ｒ １３が独立して水素、フルオロ、低級アルキル、例えばメチルまたはエチル、低級アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシから選択される。
非常に好ましくは、Ｒ １３が独立して水素、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択される。
最も好ましくは、Ｒ １３が水素またはメチルである。
Ｒ １４が独立して水素、ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換低級アルコキシ、非置換または置換低級アルコキシ低級アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルコキシ低級アルキル置換アミノ、低級アルコキシ低級アルキルカルボニルアミノ、非置換または置換ピペラジニル、オキソ−ピペラジニル、シクロアミノ、ハロ置換シクロアミノ、ヒドロキシ置換シクロアミノ、アルコキシ置換シクロアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−ヒドロキシ低級アルキル置換アミノから選択される。
好ましくは、Ｒ １４が独立して水素、ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換低級アルコキシから選択される。
より好ましくは、Ｒ １４が独立して水素、ハロ、非置換低級アルキル、非置換低級アルコキシから選択される。
より好ましくは、Ｒ １４が独立して水素、フルオロ、低級アルキル、例えばメチルまたはエチル、低級アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシから選択される。
非常に好ましくは、Ｒ １４が独立して水素、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択される。
最も好ましくは、Ｒ １４が水素またはメチルである。
本発明の一態様において、上に記載する式(Ｂ)に関して、Ｒ １１およびＲ １２が水素であり、Ｒ １３が水素でないとき、好ましくは、Ｒ １３は上に記載されている基、最も好ましくは、低級アルキル、特にメチルまたは低級アルコキシ(alkyoxy)、特にメトキシであるのが好ましい。
他の態様において、本発明は、Ｒ １が：
Ｒ
１０が独立して水素、ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換低級アルコキシ、非置換または置換低級アルコキシ低級アルコキシ、モノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ、非置換または置換ピペラジニルから選択される式(Ｉ)の化合物を含む。
好ましくは、Ｒ １０が独立して水素、ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換低級アルコキシから選択される。
より好ましくは、Ｒ １０が独立して水素、ハロ、非置換低級アルキル、非置換低級アルコキシから選択される。
より好ましくは、Ｒ １０が独立して水素、フルオロ、低級アルキル、例えばメチルまたはエチル、低級アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシから選択される。
非常に好ましくは、Ｒ １０が独立して水素、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択される。
最も好ましくは、Ｒ １０がメチルである。
Ｒ １１が独立して水素、ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換低級アルコキシ、非置換または置換低級アルコキシ低級アルコキシ、モノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ、非置換または置換ピペラジニルから選択される。
好ましくは、Ｒ １１が独立して水素、ハロ、非置換低級アルキル、非置換低級アルコキシ、非置換低級アルコキシ低級アルコキシ、モノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ、非置換または置換ピペラジニルから選択される。
より好ましくは、Ｒ １１が独立して水素、フルオロ、低級アルキル、例えばメチルまたはエチル、低級アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、例えばメトキシエトキシまたはエトキシメトキシまたはエトキシエトキシ、アルキル置換ピペラジニル、例えばメチルまたはエチル置換ピペラジニルから選択される。
非常に好ましくは、Ｒ １１が独立して水素、フルオロ、メチル、メトキシ、メトキシエトキシ、１−メチルピペラジニルから選択される。
Ｒ １２が独立して水素、ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換低級アルコキシ、非置換または置換低級アルコキシ低級アルコキシ、モノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ、非置換または置換ピペラジニルから選択される。
好ましくは、Ｒ １２が独立して水素、ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換低級アルコキシから選択される。
より好ましくは、Ｒ １２が独立して水素、ハロ、非置換低級アルキル、非置換低級アルコキシから選択される。
より好ましくは、Ｒ １２が独立して水素、フルオロ、低級アルキル、例えばメチルまたはエチル、低級アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシから選択される。
非常に好ましくは、Ｒ １２が独立して水素、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択される。
Ｒ １３が独立して水素、ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換低級アルコキシ、非置換または置換低級アルコキシ低級アルコキシ、モノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ、非置換または置換ピペラジニルから選択される。
好ましくは、Ｒ １３が独立して水素、ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換低級アルコキシから選択される。
より好ましくは、Ｒ １３が独立して水素、ハロ、非置換低級アルキル、非置換低級アルコキシから選択される。
より好ましくは、Ｒ １３が独立して水素、フルオロ、低級アルキル、例えばメチルまたはエチル、低級アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシから選択される。
非常に好ましくは、Ｒ １３が独立して水素、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択される。
最も好ましくは、Ｒ １３がメチルである。
本発明の一態様において、上に記載する式(Ｂ)に関して、Ｒ １１およびＲ １２が水素であり、Ｒ １３が水素でないとき、好ましくはＲ １３は上に記載されている基、最も好ましくは、低級アルキル、特にメチルまたは低級アルコキシ(alkyoxy)、特にメトキシであるのが好ましい。
他の態様において、本発明は、Ｒ １が基：
１４が独立して水素、ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換低級アルコキシ、非置換または置換低級アルコキシ低級アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルコキシ低級アルキル置換アミノ、低級アルコキシ低級アルキルカルボニルアミノ、非置換または置換ピペラジニル、オキソ−ピペラジニル、シクロアミノ、ハロ置換シクロアミノ、ヒドロキシ置換シクロアミノ、アルコキシ置換シクロアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−ヒドロキシ低級アルキル置換アミノから選択される式(Ｉ)の化合物を含む。
好ましくは、Ｒ １４が独立して水素、ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換低級アルコキシから選択される。
より好ましくは、Ｒ １４が独立して水素、ハロ、非置換低級アルキル、非置換低級アルコキシから選択される。
より好ましくは、Ｒ １４が独立して水素、フルオロ、低級アルキル、例えばメチルまたはエチル、低級アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシから選択される。
非常に好ましくは、Ｒ １４が独立して水素、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択される。
最も好ましくは、Ｒ １４が水素またはメチルである。
非常に好ましくは、Ｒ １はピリジン−３−イル、２−メチル−ピリジン−３−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−３−イル、２,６−ジメチル−ピリジン−３−イル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル、２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル、６−(Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(メトキシエトキシ)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシエチルアミノ)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−フルオロ−４−メチル−ピリジン−３−イル、５−メチル−ピリジン−３−イル、２−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル、２−メチル−６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル、２−メチル−６−[Ｎ−メトキシメチルカルボニル]−アミノ−ピリジン−３−イル、２−メチル−６−(４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル、６−アゼチジニル−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−ピロリジニル−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(３,３−ジフルオロ−アゼチジニル)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−[Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチルアミノ]−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(３−ヒドロキシピロリジニル)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−((Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジニル)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−((Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジニル)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(３−メトキシピロリジニル)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(３−ヒドロキシ−アゼチジニル)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−アミノ−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(２−ヒドロキシプロプ−２−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−トリフルオロメチル−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(３,３,４,４−テトラフルオロピロリジニル)−２−メチル−ピリジン−３−イルからなる群から選択される。
他の態様において、Ｒ １は６−(Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(メトキシエトキシ)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシエチルアミノ)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−フルオロ−４−メチル−ピリジン−３−イル、５−メチル−ピリジン−３−イル、２−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル、２−メチル−６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル、２−メチル−６−[Ｎ−メトキシメチルカルボニル]−アミノ−ピリジン−３−イル、２−メチル−６−(４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル、６−アゼチジニル−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−ピロリジニル−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(３,３−ジフルオロ−アゼチジニル)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−[Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチルアミノ]−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(３−ヒドロキシピロリジニル)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−((Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジニル)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−((Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジニル)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(３−メトキシピロリジニル)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(３−ヒドロキシ−アゼチジニル)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−アミノ−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(２−ヒドロキシプロプ−２−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−トリフルオロメチル−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(３,３,４,４−テトラフルオロピロリジニル)−２−メチル−ピリジン−３−イルからなる群から選択される。
他の態様において、Ｒ １ピリジン−３−イル、２−メチル−ピリジン−３−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−３−イル、２,６−ジメチル−ピリジン−３−イル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル、２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イルからなる群から選択される。
Ｒ ２
Ｒ ２は好ましくは水素またはＣ １ −Ｃ ４アルキルから選択される。 最も好ましくはＲ ２は水素、メチルおよびエチルから選択される。
Ｒ ２は非常に好ましくはメチルである。
Ｒ ３
Ｒ ３は、上に定義した非置換または置換アリールまたは非置換または置換ヘテロシクリル(cycyl)であり、その各々は、置換されているとき、“置換”の下に定義した置換基からなる群から独立して選択される１個以上、特に１−３個の置換基で置換されている。
Ｒ ３が非置換または置換アリールであるとき、それは好ましくはＣ ６ −Ｃ １０アリールであり、それは、非置換であるか、または“置換”の下に定義した置換基からなる群から独立して選択される１個以上、特に１−３個の置換基で置換されている。
Ｒ ３がアリール基(特にＣ ６ −Ｃ １０アリール、より具体的にフェニル)であるとき、それは、非置換であるか、または“置換”の下に定義した置換基からなる群から独立して選択される１個以上、特に１−３個の置換基で置換されている。
Ｒ ３基がアリール基(特にＣ ６ −Ｃ １０アリール、より具体的にフェニル)であるとき、置換されているとき、置換基はハロ、特にフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、特にフルオロ；ハロ−低級アルキル、特にフルオロアルキル、特にトリフルオロメチル；ヒドロキシル；アミノ；モノまたはジ置換アミノ、特にアルキル置換アミノまたはヒドロキシアルキル置換アミノ、例えばジメチルアミノまたは２−ヒドロキシエチルアミノ；環状アミノ、例えばアジリジニルまたはアゼチジニル；アミノ−低級アルキル、例えば、アミノメチル、２−アミノエチルまたは３−アミノプロピル；低級アルコキシ、例えば、メトキシまたはエトキシ；ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチルまたは２−ヒドロキシエチル；ヒドロキシ低級アルコキシ、例えばヒドロキシエトキシ；低級アルキル、例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル；シアノ；シアノ−低級アルキル、例えば、２−シアノエチルまたは３−シアノプロピル；アミジノ；Ｎ−ヒドロキシアミジノ；ヒドロキシアミノ；アルコキシアミノ；ニトロ；アミジノ−低級アルキル、例えば、２−アミジノ−エチル；またはＮ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、例えば、２−(Ｎ−ヒドロキシアミジノ)−エチル；置換フェニルまたは(特に１−または２−)ナフチル；スルホニル；置換スルホニル、例えばアルキル置換スルホニル、例えばメタンスルホニル；スルホンアミド、例えばＮ−メチルスルホンアミドまたはピロリジン−１−スルホニル；[１,３]ジオキソロ；置換[１,３]ジオキソロ、例えば２,２−ジフルオロ−[１,３]ジオキソロ；アルコキシカルボニル、例えば低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル；カルバモイル；置換カルバモイル、例えばアルキル置換カルバモイル、例えばメチルカルバモイル；ヘテロ環、例えばピラゾール；ヘテロシクリル低級アルキル；ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキルからなる群から選択され得る。
Ｒ ３の好ましい非置換または置換アリールは、フェニル；ヒドロキシフェニル、例えば、２−、３−または４−ヒドロキシフェニル；メトキシフェニル、例えば、２−、３−または４−メトキシフェニルまたは３,４−ジメトキシフェニル；エトキシフェニル、例えば、２−、３−または４−エトキシフェニルまたは３,４−ジエトキシフェニル；メトキシエトキシ−フェニル、例えば３−メトキシ−４−エトキシフェニルまたは４−メトキシ−３−エトキシフェニル、他の低級アルコキシフェニル、例えば３−メトキシ−４−(２−メトキシエトキシ)−フェニル、ヒドロキシアルコキシフェニル、例えば３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル；ハロ−ヒドロキシ−フェニル、例えばフルオロ−ヒドロキシ−フェニル、例えば３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル；ヒドロキシ−ハロアルキル−フェニル、例えばヒドロキシ−フルオロアルキル−フェニル、例えば３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル；２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソロ；ベンゼンスルホンアミド、例えばＮ−メチルベンゼンスルホンアミド；３−(ピロリジン−１−スルホニル)−フェニル、Ｎ−(フェン−３−イル)−メタンスルホンアミドまたはＮ−メチル−Ｎ−フェン−３−イル−メタンスルホンアミド；アルキル−スルホニルフェニル、例えば３−メタンスルホニルフェニル；ベンズアミド例えば２−、３−または４−ベンズアミド、２−、３−または４−Ｎ−メチル−ベンズアミドまたは２−、３−または４−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；ピラゾール−フェニル、例えば４−(ピラゾール)−フェニルあるいは(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−フェニル、特に４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−フェニル；イミダゾール−フェニル、特に(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル、特に４−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニルから選択される。
Ｒ ３基がヘテロシクリルまたは好ましくはヘテロアリールであるとき、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、インドリル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、ピリジル(例えばピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イル)、ピリミジニル(特にピリミジン−５−イル)、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル、ピラゾリル、ピラゾール−４−イル、ピラジニル、キノリル、キノル−３−イル、１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル、３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルからなる群から選択され、これらのヘテロ環基の各々は、非置換であるか、または“置換”の下に定義した置換基、特にハロ、特にフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、より具体的にフルオロまたはクロロ；ハロ−低級アルキル、特にフルオロアルキル、特にトリフルオロメチル；ヒドロキシル；アミノ、モノまたはジ置換アミノ、特にアルキル置換アミノまたはヒドロキシアルキル置換アミノ、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、イソプロピルアミノまたは２−ヒドロキシエチルアミノ；環状アミノ、例えばアジリジニルまたはアゼチジニル；アミノ−低級アルキル、例えば、アミノメチル、２−アミノエチルまたは３−アミノプロピル；低級アルコキシ、例えば、メトキシまたはエトキシまたはイソプロポキシ；ジ−低級アルコキシ低級アルキルを含む低級アルコキシ低級アルキル、例えば２−メトキシエチル、ジメトキシ−メチル、メトキシメチル、エトキシメチル；ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチルまたは２−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシプロプ−２−イル；ヒドロキシ低級アルコキシ、例えばヒドロキシエトキシ；低級アルコキシ低級アルコキシ、例えば２−メトキシエトキシ；低級アルキル、例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル；シクロアルキル；置換シクロアルキル、例えばシアノ置換シクロアルキル例えば１−シアノシクロブト−１−イル；シアノ；シアノ−低級アルキル、例えば、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、および２−シアノプロプ−２−イル；アミジノ；Ｎ−ヒドロキシアミジノ；アミジノ−低級アルキル、例えば、２−アミジノ−エチル；またはＮ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、例えば、２−(Ｎ−ヒドロキシアミジノ)−エチル；置換フェニルまたは(特に１−または２−)ナフチル；スルホニル；置換スルホニル、例えばアルキル置換スルホニル、例えばメタンスルホニル；スルホンアミド、例えばＮ−メチルスルホンアミドまたはピロリジン−１−スルホニル；[１,３]ジオキソロ；置換[１,３]ジオキソロ、例えば２,２−ジフルオロ−[１,３]ジオキソロ；アルコキシカルボニル、例えば低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル；カルバモイル；置換カルバモイル、例えばアルキル置換カルバモイル、例えばメチルカルバモイル；アミノカルボニルアルキル、例えばアミノカルボニル低級アルキル、例えばアミノカルボニルメチル；Ｎ−モノ置換アミノカルボニルアルキル、例えばＮ−低級アルキルアミノカルボニル低級アルキル、例えばメチルアミノカルボニルメチル；Ｎ−ジ置換アミノカルボニルアルキル、例えばＮ−ジ−低級アルキルアミノカルボニル低級アルキル、例えばジメチルアミノカルボニルメチル、または他のＮ−ジ置換アミノカルボニルアルキル、例えば４−モルホリンカルボニルメチル；アミノ低級アルコキシ；Ｎ−低級アルキルアミノ低級アルコキシ；Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ低級アルコキシ、例えばＮ,Ｎ−ジ−メチルアミノ低級アルコキシ、例えばＮ,Ｎ−ジメチルアミノプロポキシ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメトキシ、特に３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノプロポキシから選択される１個または２個の基で置換されている。 ヘテロ環基はまた他のヘテロ環、例えば上に定義した３Ｈ−テトラゾリル(特に３Ｈ−テトラゾール−５−イル)、ピラゾール、ヘテロシクリル低級アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキルで置換されていてよい。
一つの態様において、Ｒ ３について好ましいヘテロ環基はピリジル、ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル、キノリルを含み、その各々は置換されていなくても、上に示した通り置換されていてもよい。
他の態様において、Ｒ ３について好ましいヘテロ環基はピリジル、ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、キノリルを含み、その各々は置換されていなくても、上に示した通り置換されていてもよい。
一つの態様において、Ｒ ３は非置換ピリド−３−イルまたは“置換”の下に記載したものから独立して選択される１個または２個の置換基で、または、他の態様において、置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリールに関して記載したものから独立して選択される１個または２個の置換基置換されているピリド−３−イルである。
一つの態様において、Ｒ ３は該置換ピリド−３−イルである。
Ｒ ３基がヘテロシクリルまたは好ましくはヘテロアリールであるとき、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはインドリル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、ピリジル(例えばピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イル)、ピリミジニル(特にピリミジン−５−イル)、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル、ピラゾリル、ピラゾール−４−イル、ピラジニル、キノリル、キノル−３−イル、１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル、３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イルから成る群から選択してよく、これらのヘテロ環基は、非置換であるか、または“置換”の下に定義した置換基、特にハロ、特にフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、より具体的にフルオロまたはクロロ；ハロ−低級アルキル、特にフルオロアルキル、特にトリフルオロメチル；ヒドロキシル；アミノ、モノまたはジ置換アミノ、特にアルキル置換アミノまたはヒドロキシアルキル置換アミノ、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノまたは２−ヒドロキシエチルアミノ；環状アミノ、例えばアジリジニルまたはアゼチジニル；アミノ−低級アルキル、例えば、アミノメチル、２−アミノエチルまたは３−アミノプロピル；低級アルコキシ、例えば、メトキシまたはエトキシ；低級アルコキシ低級アルキル、例えば２−メトキシエチル；ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチルまたは２−ヒドロキシエチル；ヒドロキシ低級アルコキシ、例えばヒドロキシエトキシ；低級アルキル、例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル；シアノ；シアノ−低級アルキル、例えば、２−シアノエチルおよび３−シアノプロピル；アミジノ；Ｎ−ヒドロキシアミジノ；アミジノ−低級アルキル、例えば、２−アミジノ−エチル；またはＮ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、例えば、２−(Ｎ−ヒドロキシアミジノ)−エチル；置換フェニルまたは(特に１−または２−)ナフチル；スルホニル；置換スルホニル、例えばアルキル置換スルホニル、例えばメタンスルホニル；スルホンアミド、例えばＮ−メチルスルホンアミドまたはピロリジン−１−スルホニル；[１,３]ジオキソロ；置換[１,３]ジオキソロ、例えば２,２−ジフルオロ−[１,３]ジオキソロ；アルコキシカルボニル、例えば低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル；カルバモイル；置換カルバモイル、例えばアルキル置換カルバモイル、例えばメチルカルバモイル；アミノカルボニルアルキル、例えばアミノカルボニル低級アルキル、例えばアミノカルボニルメチル；Ｎ−モノ置換アミノカルボニルアルキル、例えばＮ−低級アルキルアミノカルボニル低級アルキル、例えばメチルアミノカルボニルメチル；Ｎ−ジ置換アミノカルボニルアルキル、例えばＮ−ジ−低級アルキルアミノカルボニル低級アルキル、例えばジメチルアミノカルボニルメチル、または他のＮ−ジ置換アミノカルボニルアルキル、例えば４−モルホリンカルボニルメチル；アミノ低級アルコキシ；Ｎ−低級アルキルアミノ低級アルコキシ；Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ低級アルコキシ、例えばＮ,Ｎ−ジ−メチルアミノ低級アルコキシ、例えばＮ,Ｎ−ジメチルアミノプロポキシ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメトキシ、特に３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノプロポキシから選択される１個または２個の基で置換されている。 ヘテロ環基はまた他のヘテロ環、例えばここに定義した３Ｈ−テトラゾリル(特に３Ｈ−テトラゾール−５−イル)、ピラゾール、ヘテロシクリル低級アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキルで置換されていてもよい。
Ｒ ３についての非常に好ましいヘテロ環基は、ピリジル、ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、キノリルを含み、その各々は置換されていなくても、上に示した通り置換されていてもよい。
Ｒ ３についての具体的に好ましい非置換または置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、次のものから選択される：
ピリジル、特にピリジン−３−イル；
アルキルピリジル、特に低級アルキルピリジル、例えばメチルピリジル、例えば、２−、３−または４−メチルピリジル、特に２−メチルピリジルまたは３−メチルピリジル、特に２−メチルピリド−５−イルまたは３−メチルピリド−５−イル；
アルコキシピリジル、特に低級アルコキシピリジル、例えばメトキシピリジル、例えば、２−、３−または４−メトキシピリジル、特に２−メトキシピリジルまたは３−メトキシピリジル(特に２−メトキシ(methox)ピリジン−５−イル、３−メトキシ(methox)ピリジン−５−イル)；エトキシピリジル、例えば、２−、３−または４−エトキシピリジル特に２−エトキシピリジルまたは３−エトキシピリジル(特に３−エトキシピリジン−５−イル、２−エトキシピリジン−５−イル、２−エトキシピリジン−４−イル)；プロポキシピリジル、例えばｎ−プロポキシピリジルまたはイソプロポキシピリジル(特に６−(ｎ−プロポキシ)ピリド−３−イルまたは３−(イソプロポキシ)ピリジン−５−イル)；
シクロアルキルアルコキシピリジル、例えばシクロプロピルメトキシ−ピリジル、特に２−シクロプロピルメトキシ−ピリジル(特に２−シクロプロピルメトキシ−ピリド−５−イル)；
アルコキシアルキルピリジル例えばエトキシメチルピリジル、２−メトキシメチルピリジル(特に２−メトキシメチルピリド−５−イル)；
アルコキシアルコキシピリジル、特にメトキシエトキシピリジル、例えば３−(２−メトキシエトキシ)ピリジルまたは２−(２−メトキシエトキシ)ピリジル(特に３−(２−メトキシエトキシ)ピリド−５−イルまたは２−(２−メトキシエトキシ)ピリド−５−イル)；
ベンジルオキシアルコキシピリジル、特にベンジルオキシエトキシピリジルまたはベンジルオキシプロポキシピリジル、例えば２−ベンジルオキシエトキシピリジルまたは３−ベンジルオキシプロポキシピリジル(特に２−ベンジルオキシエトキシピリド−５−イルまたは３−ベンジルオキシプロポキシピリド−５−イル)；
ヒドロキシアルキルピリジル、例えばヒドロキシメチルピリジルまたは(ヒドロキシプロプ−２−イル)ピリジル、特に２−(ヒドロキシメチル)−ピリジルまたは３−(２−ヒドロキシプロプ−２−イル)ピリジル(特に２−ヒドロキシメチルピリド−５−イルまたは３−(２−ヒドロキシプロプ−２−イル)ピリド−５−イル)；
アルキル−スルホニルピリジル、例えばメタンスルホニルピリジル、特に３−メタンスルホニルピリジル(特に３−メタンスルホニルピリド−５−イル)；
ヒドロキシアルコキシピリジル、例えば２−(２−ヒドロキシエトキシ)−ピリジルまたは２−(３−ヒドロキシプロポキシ)−ピリジル(特に２−(２−ヒドロキシエトキシ)−ピリド−５−イルまたは２−(３−ヒドロキシプロポキシ)−ピリド−５−イル)；
アルコキシカルボニルピリジル、例えばメトキシカルボニルピリジル、特に２−メトキシカルボニル−ピリジル(特に２−メトキシカルボニル−ピリド−５−イル)；
アミノピリジル、例えば２−または３−アミノピリジル(特に２−アミノピリジン−５−イルまたは３−アミノピリド−５−イル)；
アルキルアミノピリジル、例えば低級アルキルアミノピリジル、特にメチルアミノピリジル、より具体的に２−メチルアミノピリジルまたは３−メチルアミノピリジル(特に２−メチルアミノピリド−５−イルまたは３−メチルアミノピリド−５−イル)または(イソプロピルアミノ)ピリジル、より具体的に３−(イソプロピルアミノ)ピリジル(特に３−(イソプロピルアミノ)ピリド−５−イル)；
ジアルキルアミノピリジル、特にジ−低級アルキルアミノピリジル、例えば２−、３−または４−ジメチルアミノピリジル、特に２−ジメチルアミノピリジル(特に２−ジメチルアミノピリド−５−イル)；
シクロアミノピリジル、例えばアゼチジニルピリジル、特に２−アゼチジン−１−イル−ピリジニルまたは３−アゼチジン−１−イル−ピリジニル(特に２−アゼチジン−１−イル−ピリジン−５−イルまたは３−アゼチジン−１−イル−ピリジン−５−イル)；
(シアノ低級アルキル)−ピリジニル、例えば(２−シアノプロプ−２−イル)−ピリジニル、特に３−(２−シアノプロプ−２−イル)−ピリジニル(特に３−(２−シアノプロプ−２−イル)−ピリジン−５−イル)；
(シアノシクロ低級アルキル)−ピリジニル、例えば(１−シアノシクロブト−１−イル)−ピリジニル、特に３−(１−シアノシクロブト−１−イル)−ピリジニル(特に３−(１−シアノシクロブト−１−イル)−ピリジン−５−イル)；
ヒドロキシアルキルアミノピリジル、例えば２−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−ピリジル(特に２−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−ピリド−５−イル)；
アミノ−ハロ低級アルキル−ピリジル、例えばアミノ−トリフルオロメチル−ピリジル、特に２−アミノ−３−トリフルオロメチル−ピリジル(特に２−アミノ−３−トリフルオロメチル−ピリド−５−イル)；
ハロアルキルピリジニル、特にハロ低級アルキルピリジル、特に、２−、３−または４−トリフルオロメチルピリジル、最も具体的には２−トリフルオロメチルピリジル(特に２−トリフルオロメチルピリド−５−イル)；
ハロピリジル、特にフルオロピリジル、特に２−フルオロピリジル(特に２−フルオロピリド−３−イルまたは２−フルオロピリド−４−イルまたは２−フルオロピリド−５−イル)；
ハロ−アルコキシ−ピリジル、例えばフルオロ−メトキシ−ピリジル、例えば３−フルオロ−２−メトキシ−ピリジル(特に３−フルオロ−２−メトキシ−ピリド−５−イル)；
カルバモイルピリジル、特に２−(カルバモイル)ピリジル(特に２−(カルバモイル)ピリド−５−イル)；
アルキル置換カルバモイル、例えばメチルカルバモイル、特に２−(メチルカルバモイル)ピリジル(特に２−(メチルカルバモイル)ピリド−５−イル)；
ピペラジニルピリジル、例えば１−ピペラジニルピリジル、特に２−(１−ピペラジニル)ピリジル(特に２−(１−ピペラジニル)ピリド−５−イル)；
Ｎ−アルキルピペラジニルピリジル、例えばＮ−低級アルキルピペラジニルピリジル、例えばＮ−メチルピペラジニルピリジル、特に２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ピリジル(特に２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ピリド−５−イル)；
アルキルスルホンアミドピリジル、例えば低級アルキルスルホンアミドピリジル、特にメチルスルホンアミドピリジル、例えば３−(メチルスルホンアミド)ピリジル(特に３−(メチルスルホンアミド)−ピリジン−５−イル)；
ジアルキルスルホンアミドピリジル、例えばジ低級アルキルスルホンアミドピリジル、特にジメチルスルホンアミドピリジル、例えば３−(ジメチルスルホンアミド)ピリジル(特に３−(ジメチルスルホンアミド)−ピリジン−５−イル)；
(アルキルスルホンアミド)(アルキル)ピリジル、例えば(低級アルキルスルホンアミド)(低級アルキル)ピリジル、特に(メチルスルホンアミド)(メチル)ピリジル、例えば３−(メチルスルホンアミド)(メチル)ピリジル(特に３−(メチルスルホンアミド)−２−メチルピリジン−５−イル)；
ジアルキルスルホンアミド(アルキル)ピリジル、例えばジ低級アルキルスルホンアミド(低級アルキル)ピリジル、特にジメチルスルホンアミド(メチル)ピリジル、例えば３−(ジメチルスルホンアミド)(２−メチル)ピリジル(特に３−(ジメチルスルホンアミド)−(２−メチル)−ピリジン−５−イル)；
３Ｈ−テトラゾール−５−イルピリジル、例えば２−(３Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリジル(特に２−(３Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリド−５−イル)；
(アルコキシ)(アルキルカルボニルアミノ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(低級アルキルカルボニルアミノ)ピリジル、例えば(メトキシ)(メチルカルボニルアミノ)ピリジルまたは(エトキシ)(メチルカルボニルアミノ)ピリジル、特に２−(メトキシ)−３−(メチルカルボニルアミノ)ピリジルまたは２−(エトキシ)−３−(メチルカルボニルアミノ)ピリジル(特に２−(メトキシ)−３−(メチルカルボニルアミノ)ピリド−５−イルまたは２−(エトキシ)−３−(メチルカルボニルアミノ)ピリド−５−イル)；
(アルコキシ)(アルキルカルボニル−Ｎ−アルキルアミノ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(低級アルキルカルボニル−Ｎ−低級アルキルアミノ)ピリジル、例えば(メトキシ)(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリジルまたは(エトキシ)(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリジル、特に２−(メトキシ)−３−(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリジルまたは２−(エトキシ)−３−(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリジル(特に２−(メトキシ)−３−(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリド−５−イルまたは２−(エトキシ)−３−(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリド−５−イル)；
(アルコキシ)(ニトロ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(ニトロ)ピリジル、例えば(メトキシ)(ニトロ)ピリジル、特に２−(メトキシ)−３−(ニトロ)−ピリジル(特に２−(メトキシ)−３−(ニトロ)−ピリド−５−イル)；
(アルコキシ)(アミノ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(アミノ)ピリジル、例えば(メトキシ)(アミノ)ピリジル、特に２−(メトキシ)−３−(アミノ)−ピリジル(特に２−(メトキシ)−３−(アミノ)−ピリド−５−イル)；
(アルコキシ)(アルキルアミノカルボニル)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(低級アルキルアミノカルボニル)ピリジル、例えば(メトキシ)(メチルアミノカルボニル)ピリジル、特に２−(メトキシ)−３−(メチルアミノカルボニル)ピリジル(特に２−(メトキシ)−３−(メチルアミノカルボニル)ピリド−５−イル；
(アルコキシ)(ヒドロキシカルボニル)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(ヒドロキシカルボニル)ピリジル、例えば(メトキシ)(ヒドロキシカルボニル)ピリジル、特に２−(メトキシ)−３−(ヒドロキシカルボニル)ピリジル(特に２−(メトキシ)−３−(ヒドロキシカルボニル)ピリド−５−イル；
Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ低級アルコキシ、例えば(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジル、例えば２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジル)(特に２−(３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−５−イル)；
(アルキル)(アルコキシ)ピリジル、例えば(低級アルキル)(低級アルコキシ)ピリジル、例えば(メチル)(メトキシ)ピリジルまたは(メチル)(エトキシ)ピリジルまたは(メチル)(イソプロポキシ)ピリジル、特に２−(メチル)−３−(メトキシ)ピリジルまたは２−(メチル)−３−(エトキシ)ピリジルまたは２−(メチル)−３−(イソプロポキシ)ピリジル(特に２−(メチル)−３−(メトキシ)ピリド−５−イルまたは２−(メチル)−３−(エトキシ)ピリド−５−イルまたは２−(メチル)−３−(イソプロポキシ)ピリド−５−イル)；
(ジアルコキシ−アルキル)(アルコキシ)ピリジル、例えば(ジ−低級アルコキシ−低級アルキル)(低級アルコキシ)ピリジル例えば(ジメトキシ−メチル)(メトキシ)ピリジル、特に２−(ジメトキシ−メチル)−３−(メトキシ)ピリジル(特に２−(ジメトキシ−メチル)−３−(メトキシ)ピリド−５−イル)；
(アルコキシアルキル)(アルコキシ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ低級アルキル)(低級アルコキシ)ピリジル、例えば(メトキシ−メチル)(メトキシ)ピリジルまたは(メトキシ−メチル)(エトキシ)ピリジルまたは(メトキシ−メチル)(イソプロポキシ)ピリジル、特に２−(メトキシ−メチル)−３−(メトキシ)ピリジルまたは２−(メトキシ−メチル)−３−(エトキシ)ピリジルまたは２−(メトキシ−メチル)−３−(イソプロポキシ)ピリジル(特に２−(メトキシ−メチル)−３−(メトキシ)ピリド−５−イルまたは２−(メトキシ−メチル)−３−(エトキシ)ピリド−５−イルまたは２−(メトキシ−メチル)−３−(イソプロポキシ)ピリド−５−イル)；
(ヒドロキシアルキル)(アルキルアミノ)ピリジル、例えば(ヒドロキシ低級アルキル)(低級アルキルアミノ)ピリジル、例えば(ヒドロキシメチル)(エチルアミノ)ピリジルまたは(ヒドロキシメチル)(メチルアミノ)ピリジル、特に２−(ヒドロキシメチル)−３−(エチルアミノ)ピリジルまたは２−(ヒドロキシメチル)−３−(メチルアミノ)ピリジル(特に２−(ヒドロキシメチル)−３−(エチルアミノ)ピリド−５−イルまたは２−(ヒドロキシメチル)−３−(メチルアミノ)ピリド−５−イル)；
(アルキル)(アルキルアミノ)ピリジル、例えば(低級アルキル)(低級アルキルアミノ)ピリジル、例えば(メチル)(メチルアミノ)ピリジルまたは(メチル)(エチルアミノ)ピリジル、特に２−(メチル)−３−(メチルアミノ)ピリジルまたは２−(メチル)−３−(エチルアミノ)ピリジル(特に２−(メチル)−３−(メチルアミノ)ピリド−５−イルまたは２−(メチル)−３−(エチルアミノ)ピリド−５−イル)；
(ハロ)(アルキルアミノ)ピリジル、例えば(フルオロ)(低級アルキルアミノ)ピリジル、例えば(フルオロ)(メチルアミノ)ピリジルまたは(クロロ)(メチルアミノ)ピリジル、特に３−(フルオロ)−２−(メチルアミノ)ピリジルまたは３−(クロロ)−２−(メチルアミノ)ピリジル(特に３−(フルオロ(fluro))−２−(メチルアミノ)ピリド−５−イルまたは３−(クロロ)−２−(メチルアミノ)ピリド−５−イル)；
(ハロアルキル)(アルキルアミノ)ピリジル、例えば(フルオロ−低級アルキル)(低級アルキルアミノ)ピリジル、例えば(トリフルオロメチル)(メチルアミノ)ピリジルまたは(トリフルオロメチル)(エチルアミノ)ピリジル、特に３−(トリフルオロメチル)−２−(メチルアミノ)ピリジルまたは３−(トリフルオロメチル)−２−(エチルアミノ)ピリジル(特に３−(トリフルオロ(fluro)メチル)−２−(メチルアミノ)ピリド−５−イルまたは３−(トリフルオロ(fluro)メチル)−２−(エチルアミノ)ピリド−５−イル)；
(ハロアルキル)(アミノ)ピリジル、例えば(フルオロ−低級アルキル)(アミノ)ピリジル、例えば(トリフルオロメチル)(アミノ)ピリジル、特に３−(トリフルオロメチル)−２−(アミノ)ピリジル(特に３−(トリフルオロ(fluro)メチル)−２−(アミノ)ピリド−５−イル)；
(ヒドロキシアルキル)(アルコキシ)ピリジル、例えば(ヒドロキシ低級アルキル)(低級アルコキシ)ピリジル、例えば(ヒドロキシメチル)(メトキシ)ピリジル、特に２−(ヒドロキシメチル)−３−(メトキシ)ピリジル(特に２−(ヒドロキシメチル)−３−(メトキシ)ピリド−５−イル)；
(ヒドロキシアルキル)(アミノ)ピリジル、例えば(ヒドロキシ低級アルキル)(アミノ)ピリジル、例えば(ヒドロキシメチル)(アミノ)ピリジル、特に３−(ヒドロキシメチル)−２−(アミノ)ピリジル(特に３−(ヒドロキシメチル)−２−(アミノ)ピリド−５−イル)；
(アルコキシアルキル)(アミノ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ低級アルキル)(アミノ)ピリジル、例えば(メトキシメチル)(アミノ)ピリジルまたは(エトキシメチル)(アミノ)ピリジル、特に３−(メトキシメチル)−２−(アミノ)ピリジルまたは３−(エトキシメチル)−２−(アミノ)ピリジル(特に３−(メトキシメチル)−２−(アミノ)ピリド−５−イルまたは３−(エトキシメチル)−２−(アミノ)ピリド−５−イル)；
(アルキル)(アルコキシアルコキシ)ピリジル、例えば(低級アルキル)(低級アルコキシ低級アルコキシ)ピリジル、例えば(メチル)(メトキシエトキシ)ピリジル、特に２−(メチル)−３−(２−メトキシエトキシ)ピリジル(特に２−(メチル)−３−(２−メトキシエトキシ)ピリド−５−イル)；
(アルコキシアルキル)(アルキルアミノ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ低級アルキル)(低級アルキルアミノ)ピリジル、例えば(エトキシメチル)(エチルアミノ)ピリジルまたは(メトキシメチル)(メチルアミノ)ピリジル、特に３−(エトキシメチル)−２−(エチルアミノ)ピリジルまたは３−(メトキシメチル)−２−(メチルアミノ)ピリジル(特に３−(エトキシメチル)−２−(エチルアミノ)ピリド−５−イルまたは３−(メトキシメチル)−２−(メチルアミノ)ピリド−５−イル)；
(アミノ)(アルキルアミノカルボニル)ピリジル、例えば(アミノ)(低級アルキルアミノカルボニル)ピリジル、例えば(アミノ)(メチルアミノカルボニル)ピリジル、特に２−(アミノ)−３−(メチルアミノカルボニル)ピリジル(特に２−(アミノ)−３−(メチルアミノカルボニル)ピリド−５−イル)；
ピリミジニル、特にピリミジン−５−イル；
低級アルキルアミノピリミジニル、例えば２−または４−メチルアミノピリミジニルまたは２−または４−エチルアミノピリミジニル、特に２−メチルアミノピリミジニルまたは２−エチルアミノピリミジニル(特に２−メチルアミノピリミジン−５−イルまたは２−エチルアミノピリミジン−５−イル)；
ジ−低級アルキルアミノピリミジニル、例えば２−または４−ジメチルアミノピリミジニル、特に２−ジメチルアミノピリミジニル(特に２−ジメチルアミノピリミジン−５−イル)；
アルコキシピリミジニル、特にメトキシピリミジニルまたはエトキシピリミジニル、例えば２−メトキシピリミジニルまたは２−エトキシピリミジニル(特に２−メトキシピリミジン−５−イルまたは２−エトキシピリミジン−５−イル)；
ジ−低級アルコキシピリミジニル、例えば２,４−ジメトキシピリミジニルまたは２,４−ジエトキシピリミジニル、特に２,４−ジメトキシピリミジニル(特に２,４−ジメトキシピリミジン−５−イル)；
(アルキルアミノ)(アルコキシ)ピリミジニル、例えば(低級アルキルアミノ)(低級アルコキシ)ピリミジニル、例えば(エチルアミノ)(メトキシ)ピリミジニルまたは(メチルアミノ)(メトキシ)ピリミジニル、特に２−(エチルアミノ)−４−(メトキシ)ピリミジニル(特に２−(エチルアミノ)−４−(メトキシ)ピリミジン−５−イル)；
１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル(特に１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)；１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル(特に１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)；ピラジニル；ピラゾリル、例えばピラゾール−４−イル；置換ピラゾリル、例えばヒドロキシアルキルピラゾリル、特に１−(２−ヒドロキシ−エチル)−１Ｈ−ピラゾリル(特に１−(２−ヒドロキシ−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)または１−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾリル(特に１−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)；キノリニル(特にキノリン−３−イル)；２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル；１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル；１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル(特に１,３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イルまたは１−(２−メトキシエチル)−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル；３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、例えば(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、(２−メチル)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、(２−メトキシ)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、(２−ジメチルアミノ)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル；３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、例えば(３−メチル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル(特にイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル)。
他の態様において、Ｒ ３についての具体的に好ましい非置換または置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、次のものから選択される：ピリジル、特にピリジン−３−イル；アルキルピリジル、特に低級アルキルピリジル、例えばメチルピリジル、例えば、２−、３−または４−メチルピリジル、特に２−メチルピリジルまたは３−メチルピリジル、特に２−メチルピリド−５−イルまたは３−メチルピリド−５−イル；アルコキシピリジル、特に低級アルコキシピリジル、例えばメトキシピリジル、例えば、２−、３−または４−メトキシピリジル、特に２−メトキシピリジルまたは３−メトキシピリジル(特に２−メトキシ(methox)ピリジン−５−イル、３−メトキシ(methox)ピリジン−５−イル)；エトキシピリジル、例えば、２−、３−または４−エトキシピリジル特に２−エトキシピリジルまたは３−エトキシピリジル(特に３−エトキシピリジン−５−イル、２−エトキシピリジン−５−イル、２−エトキシピリジン−４−イル)；プロポキシピリジル、例えばｎ−プロポキシピリジルまたはイソプロポキシピリジル(特に６−(ｎ−プロポキシ)ピリド−３−イルまたは３−(イソプロポキシ)ピリジン−５−イル)；シクロアルキルアルコキシピリジル、例えばシクロプロピルメトキシ−ピリジル、特に２−シクロプロピルメトキシ−ピリジル(特に２−シクロプロピルメトキシ−ピリド−５−イル)；アルコキシアルキルピリジル例えばエトキシメチルピリジル、２−メトキシメチルピリジル(特に２−メトキシメチルピリド−５−イル)；アルコキシアルコキシピリジル、特にメトキシエトキシピリジル、例えば３−(２−メトキシエトキシ)ピリジルまたは２−(２−メトキシエトキシ)ピリジル(特に３−(２−メトキシエトキシ)ピリド−５−イルまたは２−(２−メトキシエトキシ)ピリド−５−イル)；ベンジルオキシアルコキシピリジル、特にベンジルオキシエトキシピリジルまたはベンジルオキシプロポキシピリジル、例えば２−ベンジルオキシエトキシピリジルまたは３−ベンジルオキシプロポキシピリジル(特に２−ベンジルオキシエトキシピリド−５−イルまたは３−ベンジルオキシプロポキシピリド−５−イル)；ヒドロキシアルキルピリジル、例えばヒドロキシメチルピリジル、特に２−(ヒドロキシメチル)−ピリジル(特に２−ヒドロキシメチルピリド−５−イル)；アルキル−スルホニルピリジル、例えばメタンスルホニルピリジル、特に３−メタンスルホニルピリジル(特に３−メタンスルホニルピリド−５−イル)；ヒドロキシアルコキシピリジル、例えば２−(２−ヒドロキシエトキシ)−ピリジルまたは２−(３−ヒドロキシプロポキシ)−ピリジル(特に２−(２−ヒドロキシエトキシ)−ピリド−５−イルまたは２−(３−ヒドロキシプロポキシ)−ピリド−５−イル)；アルコキシカルボニルピリジル、例えばメトキシカルボニルピリジル、特に２−メトキシカルボニル−ピリジル(特に２−メトキシカルボニル−ピリド−５−イル)；アミノピリジル、例えば２−または３−アミノピリジル(特に２−アミノピリジン−５−イルまたは３−アミノピリド−５−イル)；アルキルアミノピリジル、例えば低級アルキルアミノピリジル、特にメチルアミノピリジル、より具体的に２−メチルアミノピリジル(特に２−メチルアミノピリド−５−イル)；ジアルキルアミノピリジル、特にジ−低級アルキルアミノピリジル、例えば２−、３−または４−ジメチルアミノピリジル、特に２−ジメチルアミノピリジル(特に２−ジメチルアミノピリド−５−イル)；シクロアミノピリジル、例えばアゼチジニルピリジル、特に２−アゼチジン−１−イル−ピリジニル(特に２−アゼチジン−１−イル−ピリジン−５−イル)；ヒドロキシアルキルアミノピリジル、例えば２−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−ピリジル(特に２−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−ピリド−５−イル)；アミノ−ハロ低級アルキル−ピリジル、例えばアミノ−トリフルオロメチル−ピリジル、特に２−アミノ−３−トリフルオロメチル−ピリジル(特に２−アミノ−３−トリフルオロメチル−ピリド−５−イル)；ハロアルキルピリジニル、特にハロ低級アルキルピリジル、特に、２−、３−または４−トリフルオロメチルピリジル、最も具体的には２−トリフルオロメチルピリジル(特に２−トリフルオロメチルピリド−５−イル)；
ハロピリジル、特にフルオロピリジル、特に２−フルオロピリジル(特に２−フルオロピリド−３−イルまたは２−フルオロピリド−４−イル)；ハロ−アルコキシ−ピリジル、例えばフルオロ−メトキシ−ピリジル、例えば３−フルオロ−２−メトキシ−ピリジル(特に３−フルオロ−２−メトキシ−ピリド−５−イル)；カルバモイルピリジル、特に２−(カルバモイル)ピリジル(特に２−(カルバモイル)ピリド−５−イル)；アルキル置換カルバモイル、例えばメチルカルバモイル、特に２−(メチルカルバモイル)ピリジル(特に２−(メチルカルバモイル)ピリド−５−イル)；ピペラジニルピリジル、例えば１−ピペラジニルピリジル、特に２−(１−ピペラジニル)ピリジル(特に２−(１−ピペラジニル)ピリド−５−イル)；Ｎ−アルキルピペラジニルピリジル、例えばＮ−低級アルキルピペラジニルピリジル、例えばＮ−メチルピペラジニルピリジル、特に２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ピリジル(特に２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ピリド−５−イル)；アルキルスルホンアミドピリジル、例えば低級アルキルスルホンアミドピリジル、特にメチルスルホンアミドピリジル、例えば３−(メチルスルホンアミド)ピリジル(特に３−(メチルスルホンアミド)−ピリジン−５−イル)；ジアルキルスルホンアミドピリジル、例えばジ低級アルキルスルホンアミドピリジル、特にジメチルスルホンアミドピリジル、例えば３−(ジメチルスルホンアミド)ピリジル(特に３−(ジメチルスルホンアミド)−ピリジン−５−イル)；(アルキルスルホンアミド)(アルキル)ピリジル、例えば(低級アルキルスルホンアミド)(低級アルキル)ピリジル、特に(メチルスルホンアミド)(メチル)ピリジル、例えば３−(メチルスルホンアミド)(メチル)ピリジル(特に３−(メチルスルホンアミド)−２−メチルピリジン−５−イル)；ジアルキルスルホンアミド(アルキル)ピリジル、例えばジ低級アルキルスルホンアミド(低級アルキル)ピリジル、特にジメチルスルホンアミド(メチル)ピリジル、例えば３−(ジメチルスルホンアミド)(２−メチル)ピリジル(特に３−(ジメチルスルホンアミド)−(２−メチル)−ピリジン−５−イル)；３Ｈ−テトラゾール−５−イルピリジル、例えば２−(３Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリジル(特に２−(３Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリド−５−イル)；(アルコキシ)(アルキルカルボニルアミノ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(低級アルキルカルボニルアミノ)ピリジル、例えば(メトキシ)(メチルカルボニルアミノ)ピリジルまたは(エトキシ)(メチルカルボニルアミノ)ピリジル、特に２−(メトキシ)−３−(メチルカルボニルアミノ)ピリジルまたは２−(エトキシ)−３−(メチルカルボニルアミノ)ピリジル(特に２−(メトキシ)−３−(メチルカルボニルアミノ)ピリド−５−イルまたは２−(エトキシ)−３−(メチルカルボニルアミノ)ピリド−５−イル)；(アルコキシ)(アルキルカルボニル−Ｎ−アルキルアミノ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(低級アルキルカルボニル−Ｎ−低級アルキルアミノ)ピリジル、例えば(メトキシ)(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリジルまたは(エトキシ)(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリジル、特に２−(メトキシ)−３−(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリジルまたは２−(エトキシ)−３−(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリジル(特に２−(メトキシ)−３−(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリド−５−イルまたは２−(エトキシ)−３−(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリド−５−イル)；(アルコキシ)(ニトロ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(ニトロ)ピリジル、例えば(メトキシ)(ニトロ)ピリジル、特に２−(メトキシ)−３−(ニトロ)−ピリジル(特に２−(メトキシ)−３−(ニトロ)−ピリド−５−イル)；(アルコキシ)(アミノ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(アミノ)ピリジル、例えば(メトキシ)(アミノ)ピリジル、特に２−(メトキシ)−３−(アミノ)−ピリジル(特に２−(メトキシ)−３−(アミノ)−ピリド−５−イル)；(アルコキシ)(アルキルアミノカルボニル)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(低級アルキルアミノカルボニル)ピリジル、例えば(メトキシ)(メチルアミノカルボニル)ピリジル、特に２−(メトキシ)−３−(メチルアミノカルボニル)ピリジル(特に２−(メトキシ)−３−(メチルアミノカルボニル)ピリド−５−イル；(アルコキシ)(ヒドロキシカルボニル)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(ヒドロキシカルボニル)ピリジル、例えば(メトキシ)(ヒドロキシカルボニル)ピリジル、特に２−(メトキシ)−３−(ヒドロキシカルボニル)ピリジル(特に２−(メトキシ)−３−(ヒドロキシカルボニル)ピリド−５−イル；
(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジル、例えば２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジル)(特に２−(３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−５−イル)、ピリミジニル、特にピリミジン−５−イル；低級アルキルアミノピリミジニル、例えば２−または４−メチルアミノピリミジニル、特に２−メチルアミノピリミジニル(特に２−メチルアミノピリミジン−５−イル)；ジ−低級アルキルアミノピリミジニル、例えば２−または４−ジメチルアミノピリミジニル、特に２−ジメチルアミノピリミジニル(特に２−ジメチルアミノピリミジン−５−イル)；アルコキシピリミジニル、特にメトキシピリミジニルまたはエトキシピリミジニル、例えば２−メトキシピリミジニルまたは２−エトキシピリミジニル(特に２−メトキシピリミジン−５−イルまたは２−エトキシピリミジン−５−イル)；１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル(特に１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)；１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル(特に１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)；ピラジニル；ピラゾリル、例えばピラゾール−４−イル；置換ピラゾリル、例えばヒドロキシアルキルピラゾリル、特に１−(２−ヒドロキシ−エチル)−１Ｈ−ピラゾリル(特に１−(２−ヒドロキシ−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)または１−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾリル(特に１−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)；キノリニル(特にキノリン−３−イル)；２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル；１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル；１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル(特に１,３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イルまたは１−(２−メトキシエチル)−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル；３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、例えば(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、(２−メチル)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、(２−メトキシ)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、(２−ジメチルアミノ)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル；３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、例えば(３−メチル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル。
一つの態様において、Ｒ ３はピリジニルから選択され、および／または以下の置換ピリジル基から選択される：２−メチルピリジル、３−メチルピリジル、２−メトキシ(methox)ピリジニル、３−メトキシ(methox)ピリジニル、３−エトキシピリジニル、２−エトキシピリジニル、２−エトキシピリジニル、６−(ｎ−プロポキシ)ピリジル、３−(イソプロポキシ)ピリジニル)、２−シクロプロピルメトキシ−ピリジル、２−メトキシメチルピリジル、３−(２−メトキシエトキシ)ピリジル、２−(２−メトキシエトキシ)ピリジル、２−ベンジルオキシエトキシピリジル、３−ベンジルオキシプロポキシピリジル、２−ヒドロキシメチルピリジル、３−(２−ヒドロキシプロプ−２−イル)ピリジル、３−メタンスルホニルピリジル、２−(２−ヒドロキシエトキシ)−ピリジル、２−(３−ヒドロキシプロポキシ)−ピリジル、２−メトキシカルボニル−ピリジル、２−アミノピリジニル、３−アミノピリジル、２−メチルアミノピリジル、３−メチルアミノピリジル、３−(イソプロピルアミノ)ピリジル、２−ジメチルアミノピリジル、２−アゼチジン−１−イル−ピリジニル、３−アゼチジン−１−イル−ピリジニル、３−(２−シアノプロプ−２−イル)−ピリジニル、３−(１−シアノシクロブト−１−イル)−ピリジニル、２−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−ピリジル、２−アミノ−３−トリフルオロメチル−ピリジル、２−トリフルオロメチルピリジル、２−フルオロピリジル、３−フルオロ−２−メトキシ−ピリジル、２−(カルバモイル)ピリジル、２−(メチルカルバモイル)ピリジル、２−(１−ピペラジニル)ピリジル、２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ピリジル、３−(メチルスルホンアミド)−ピリジニル、３−(ジメチルスルホンアミド)−ピリジニル、３−(メチルスルホンアミド)−２−メチルピリジニル、３−(ジメチルスルホンアミド)−(２−メチル)−ピリジニル、２−(３Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリジル、２−(メトキシ)−３−(メチルカルボニルアミノ)ピリジル、２−(エトキシ)−３−(メチルカルボニルアミノ)ピリジル、２−(メトキシ)−３−(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリジル、２−(エトキシ)−３−(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリジル、２−(メトキシ)−３−(ニトロ)−ピリジル、２−(メトキシ)−３−(アミノ)−ピリジル、２−(メトキシ)−３−(メチルアミノカルボニル)ピリジル、２−(メトキシ)−３−(ヒドロキシカルボニル)ピリジル、２−(３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジニル、２−(メチル)−３−(メトキシ)ピリジル、２−(ジメトキシ−メチル)−３−(メトキシ)ピリジル、２−(メトキシ−メチル)−３−(メトキシ)ピリジル、２−(メトキシ−メチル)−３−(エトキシ)ピリジル、２−(メトキシ−メチル)−３−(イソプロポキシ)ピリジル、２−(ヒドロキシメチル)−３−(エチルアミノ)ピリジル、２−(ヒドロキシメチル)−３−(メチルアミノ)ピリジル、２−(メチル)−３−(メチルアミノ)ピリジル、２−(メチル)−３−(エチルアミノ)ピリジル、３−(フルオロ(fluro))−２−(メチルアミノ)ピリジル、３−(クロロ)−２−(メチルアミノ)ピリジル、３−(トリフルオロ(fluro)メチル)−２−(メチルアミノ)ピリジル、３−(トリフルオロ(fluro)メチル)−２−(エチルアミノ)ピリジル、３−(トリフルオロ(fluro)メチル)−２−(アミノ)ピリジル、２−(ヒドロキシメチル)−３−(メトキシ)ピリジル、３−(ヒドロキシメチル)−２−(アミノ)ピリジル、３−(メトキシメチル)−２−(アミノ)ピリジル、３−(エトキシメチル)−２−(アミノ)ピリジル、２−(メチル)−３−(２−メトキシエトキシ)ピリジル、３−(エトキシメチル)−２−(エチルアミノ)ピリジル、３−(メトキシメチル)−２−(メチルアミノ)ピリジル、２−(アミノ)−３−(メチルアミノカルボニル)ピリジル。
他の態様において、Ｒ ３は、上記ピリジルおよび／または置換ピリジル基、および／または以下のピリミジニル基から選択される：
ピリミジニルおよび／または２−メチルアミノピリミジニル、２−エチルアミノピリミジニル、２−ジメチルアミノピリミジニル、２−メトキシピリミジニル、２−エトキシピリミジニル、２,４−ジメトキシピリミジニル、２−(エチルアミノ)−４−(メトキシ)ピリミジニル。
他の態様において、Ｒ ３は、上記ピリジルおよび／または置換ピリジル基、および／または上記ピリミジニルおよび／または置換ピリミジニル基から選択され、および／または以下の基から選択される：
１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、１−(２−ヒドロキシ−エチル)−１Ｈ−ピラゾリル、１−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾリル、キノリニル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、１,３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オニル、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オニル、１−(２−メトキシエチル)−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オニル、(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、(２−メチル)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、(２−メトキシ)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、(２−ジメチルアミノ)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、(３−メチル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニルおよびイミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル。
さらなる態様において、Ｒ ３はピリジン−３−イルから選択され、および／または以下の置換ピリジル基から選択される：２−メチルピリド−５−イル、３−メチルピリド−５−イル、２−メトキシ(methox)ピリジン−５−イル、３−メトキシ(methox)ピリジン−５−イル、３−エトキシピリジン−５−イル、２−エトキシピリジン−５−イル、２−エトキシピリジン−４−イル、６−(ｎ−プロポキシ)ピリド−３−イル、３−(イソプロポキシ)ピリジン−５−イル)、２−シクロプロピルメトキシ−ピリド−５−イル、２−メトキシメチルピリド−５−イル、３−(２−メトキシエトキシ)ピリド−５−イル、２−(２−メトキシエトキシ)ピリド−５−イル、２−ベンジルオキシエトキシピリド−５−イル、３−ベンジルオキシプロポキシピリド−５−イル、２−ヒドロキシメチルピリド−５−イル、３−(２−ヒドロキシプロプ−２−イル)ピリド−５−イル、３−メタンスルホニルピリド−５−イル、２−(２−ヒドロキシエトキシ)−ピリド−５−イル、２−(３−ヒドロキシプロポキシ)−ピリド−５−イル、２−メトキシカルボニル−ピリド−５−イル、２−アミノピリジン−５−イル、３−アミノピリド−５−イル、２−メチルアミノピリド−５−イル、３−メチルアミノピリド−５−イル、３−(イソプロピルアミノ)ピリド−５−イル、２−ジメチルアミノピリド−５−イル、２−アゼチジン−１−イル−ピリジン−５−イル、３−アゼチジン−１−イル−ピリジン−５−イル、３−(２−シアノプロプ−２−イル)−ピリジン−５−イル、３−(１−シアノシクロブト−１−イル)−ピリジン−５−イル、２−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−ピリド−５−イル、２−アミノ−３−トリフルオロメチル−ピリド−５−イル、２−トリフルオロメチルピリド−５−イル、２−フルオロピリド−３−イル、２−フルオロピリド−４−イル、３−フルオロ−２−メトキシ−ピリド−５−イル、２−(カルバモイル)ピリド−５−イル、２−(メチルカルバモイル)ピリド−５−イル、２−(１−ピペラジニル)ピリド−５−イル、２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ピリド−５−イル、３−(メチルスルホンアミド)−ピリジン−５−イル、３−(ジメチルスルホンアミド)−ピリジン−５−イル、３−(メチルスルホンアミド)−２−メチルピリジン−５−イル、３−(ジメチルスルホンアミド)−(２−メチル)−ピリジン−５−イル、２−(３Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリド−５−イル、２−(メトキシ)−３−(メチルカルボニルアミノ)ピリド−５−イル、２−(エトキシ)−３−(メチルカルボニルアミノ)ピリド−５−イル、２−(メトキシ)−３−(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリド−５−イル、２−(エトキシ)−３−(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリド−５−イル、２−(メトキシ)−３−(ニトロ)−ピリド−５−イル、２−(メトキシ)−３−(アミノ)−ピリド−５−イル、２−(メトキシ)−３−(メチルアミノカルボニル)ピリド−５−イル、２−(メトキシ)−３−(ヒドロキシカルボニル)ピリド−５−イル、２−(３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−５−イル、２−(メチル)−３−(メトキシ)ピリド−５−イル、２−(ジメトキシ−メチル)−３−(メトキシ)ピリド−５−イル、２−(メトキシ−メチル)−３−(メトキシ)ピリド−５−イル、２−(メトキシ−メチル)−３−(エトキシ)ピリド−５−イル、２−(メトキシ−メチル)−３−(イソプロポキシ)ピリド−５−イル、２−(ヒドロキシメチル)−３−(エチルアミノ)ピリド−５−イル、２−(ヒドロキシメチル)−３−(メチルアミノ)ピリド−５−イル、２−(メチル)−３−(メチルアミノ)ピリド−５−イル、２−(メチル)−３−(エチルアミノ)ピリド−５−イル、３−(フルオロ(fluro))−２−(メチルアミノ)ピリド−５−イル、３−(クロロ)−２−(メチルアミノ)ピリド−５−イル、３−(トリフルオロ(fluro)メチル)−２−(メチルアミノ)ピリド−５−イル、３−(トリフルオロ(fluro)メチル)−２−(エチルアミノ)ピリド−５−イル、３−(トリフルオロ(fluro)メチル)−２−(アミノ)ピリド−５−イル、２−(ヒドロキシメチル)−３−(メトキシ)ピリド−５−イル、３−(ヒドロキシメチル)−２−(アミノ)ピリド−５−イル、３−(メトキシメチル)−２−(アミノ)ピリド−５−イル、３−(エトキシメチル)−２−(アミノ)ピリド−５−イル、２−(メチル)−３−(２−メトキシエトキシ)ピリド−５−イル、３−(エトキシメチル)−２−(エチルアミノ)ピリド−５−イル、３−(メトキシメチル)−２−(メチルアミノ)ピリド−５−イル、２−(アミノ)−３−(メチルアミノカルボニル)ピリド−５−イル。
さらに別の態様において、Ｒ ３は上記ピリド−３−イルおよび／または置換ピリジル基、および／または以下のピリミジニル基から選択される：
ピリミジン−５−イルおよび／または２−メチルアミノピリミジン−５−イル、２−エチルアミノピリミジン−５−イル、２−ジメチルアミノピリミジン−５−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、２−エトキシピリミジン−５−イル、２,４−ジメトキシピリミジン−５−イル、２−(エチルアミノ)−４−(メトキシ)ピリミジン−５−イル。
さらに別の態様において、Ｒ ３は上記ピリド−３−イルおよび／または置換ピリジル基、および／または上記ピリミジン−５−イルおよび／または置換ピリミジニル基から選択され、および／または以下の基から選択される：
１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル、ピラジニル、ピラゾール−４−イル、１−(２−ヒドロキシ−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、キノリン−３−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１,３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル、１−(２−メトキシエチル)−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル、(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、(２−メチル)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、(２−メトキシ)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、(２−ジメチルアミノ)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、(３−メチル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イルおよびイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル。
ここに記載した好ましい式(Ｉ)の化合物の群の中で、上に記載した一般的な定義からの置換基の定義を合理的に使用して、例えば、より一般的な定義をより具体的な定義に置き換えるか、または、特に、好ましいとして特徴付けられる定義に置き換えてよい。
本発明の式(Ｉ)の化合物の好ましい群はＸがＯであるものである。
本発明の式(Ｉ)の化合物の他の好ましい群は、ＹがＣＨであるものである。
本発明の式(Ｉ)の化合物の他の好ましい群はＸがＯまたはＳであり、ＹがＣＨであるものである。
本発明の式(Ｉ)の化合物の他の好ましい群はＸがＯであり、そしてＹがＣＨであるものである。
本発明の式(Ｉ)の化合物の別の群はＹがＮであるものである。
本発明の式(Ｉ)の化合物の別の群はＸがＯまたはＳであり、ＹがＮであるものである。
本発明の式(Ｉ)の化合物のさらに別の群は、ＸがＯであり、ＹがＮであるものである。
本発明の一態様は：
ＸがＯまたはＳであり；
ＹがＣＨまたはＮであり；
Ｒ １が非置換ピリジルであるか、または１個、２個または３個の置換基(好ましくは１個または２個の置換基)で置換されたピリジルであり、その少なくとも１個がアルファ位にあり、該置換基が独立してハロ；低級アルキル；低級アルコキシ；低級アルコキシ低級アルコキシ；アミノ；モノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ；Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルコキシ低級アルキル置換アミノ、低級アルコキシ低級アルキルカルボニルアミノ、非置換ピペラジニル、低級アルキル置換ピペラジニル、オキソ−ピペラジニル、シクロアミノ、ハロ置換シクロアミノ、ヒドロキシ置換シクロアミノ、アルコキシ置換シクロアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−ヒドロキシ低級アルキル置換アミノから選択され；
Ｒ ２が水素または低級アルキルであり；
Ｒ ３が非置換フェニルであるか、またはハロ；ハロ−低級アルキル；ヒドロキシル；アミノ；モノまたはジ置換アミノ；環状アミノ；アミノ−低級アルキル；低級アルコキシ；ヒドロキシ−低級アルキル；ヒドロキシ低級アルコキシ；低級アルキル；シアノ；シアノ−低級アルキル；アミジノ；Ｎ−ヒドロキシアミジノ；アミジノ−低級アルキル；またはＮ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル；スルホニル；アルキル置換スルホニル；スルホンアミド；ピロリジンスルホニル；[１,３]ジオキソロ；ハロ置換[１,３]ジオキソロ；アルコキシカルボニル；カルバモイル；置換カルバモイル；ヘテロ環；ヘテロシクリル低級アルキル；ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキルからなる群から独立して選択される１個または２個の基で置換されているフェニルであるか；またはＲ ３がインドリル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、ピリジル、ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル、ピラゾリル、ピラゾール−４−イル、ピラジニル、キノリル、キノル−３−イル、１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル、３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルであり、この各々は、非置換であるか、またはハロ；ハロ−低級アルキル；ヒドロキシル；アミノ；モノまたはジ置換アミノ(ここで、置換基は独立してアルキルおよびヒドロキシアルキルから選択される)；環状アミノ；アミノ−低級アルキル；低級アルコキシ；低級アルコキシ低級アルキル；ジ−低級アルコキシ低級アルキル；ヒドロキシ−低級アルキル；ヒドロキシ低級アルコキシ；低級アルコキシ低級アルコキシ；低級アルキル；シクロアルキル；シアノ−シクロアルキル；シアノ；シアノ−低級アルキル；アミジノ；Ｎ−ヒドロキシアミジノ；アミジノ−低級アルキル；またはＮ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル；スルホニル；アルキル置換スルホニル；スルホンアミド；ピロリジン−１−スルホニル；[１,３]ジオキソロ；ハロ置換[１,３]ジオキソロ；アルコキシカルボニル；カルバモイル；アミノカルボニルアルキル；Ｎ−モノ置換アミノカルボニルアルキル；Ｎ−ジ置換アミノカルボニルアルキル；３Ｈ−テトラゾリル、ピラゾール、ヘテロシクリル低級アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキルからなる群から独立して選択される１個または２個の基で置換されている式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を含む。
本発明のさらなる態様は：
ＸがＯまたはＳ(好ましくはＯ)であり；
ＹがＣＨまたはＮ(好ましくはＣＨ)であり；
Ｒ １が非置換ピリジニル(例えばピリジン−３−イル)または２−メチル−ピリジン−３−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−３−イル、２,６−ジメチル−ピリジン−３−イル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル、２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル、６−(Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(メトキシエトキシ)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシエチルアミノ)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−フルオロ−４−メチル−ピリジン−３−イル、５−メチル−ピリジン−３−イル、２−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル、２−メチル−６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル、２−メチル−６−[Ｎ−メトキシメチルカルボニル]−アミノ−ピリジン−３−イル、２−メチル−６−(４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル、６−アゼチジニル−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−ピロリジニル−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(３,３−ジフルオロ−アゼチジニル)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−[Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチルアミノ]−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(３−ヒドロキシピロリジニル)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−((Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジニル)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−((Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジニル)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(３−メトキシピロリジニル)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(３−ヒドロキシ−アゼチジニル)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−アミノ−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(２−ヒドロキシプロプ−２−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−トリフルオロメチル−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(３,３,４,４−テトラフルオロピロリジニル)−２−メチル−ピリジン−３−イルであり；
Ｒ ２が水素または低級アルキルであり；
Ｒ ３がフェニル；ヒドロキシフェニル；メトキシフェニル；３,４−ジメトキシフェニル；エトキシフェニル；３,４−ジエトキシフェニル；メトキシエトキシ−フェニル；３−メトキシ−４−(２−メトキシエトキシ)−フェニル；３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル；フルオロ−ヒドロキシ−フェニル；ヒドロキシ−フルオロアルキル−フェニル；２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソロ；ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−(フェン−３−イル)−メタンスルホンアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−フェン−３−イル−メタンスルホンアミド；３−メタンスルホニルフェニル；３−または４−ベンズアミド；３−または４−Ｎ−メチル−ベンズアミド；３−または４−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；ピラゾール−フェニル；イミダゾール−フェニル；ピリジル；アルキルピリジル；アルコキシピリジル；シクロアルキルアルコキシピリジル；アルコキシアルキルピリジル；アルコキシアルコキシピリジル、ベンジルオキシアルコキシピリジル、ヒドロキシアルキルピリジル；アルキル−スルホニルピリジル；ヒドロキシアルコキシピリジル；アルコキシカルボニルピリジル；アミノピリジル；アルキルアミノピリジル；ジアルキルアミノピリジル；シクロアミノピリジル；(シアノ低級アルキル)−ピリジニル；(シアノシクロ低級アルキル)−ピリジニル；ヒドロキシアルキルアミノピリジル；アミノ−ハロ低級アルキル−ピリジル；ハロアルキルピリジニル；ハロピリジル；ハロ−アルコキシ−ピリジル；カルバモイルピリジル；アルキル置換カルバモイル；ピペラジニルピリジル；Ｎ−アルキルピペラジニルピリジル；アルキルスルホンアミドピリジル；ジアルキルスルホンアミド(アルキル)ピリジル；(アルキルスルホンアミド)(アルキル)ピリジル；ジアルキルスルホンアミド(アルキル)ピリジル；３Ｈ−テトラゾール−５−イルピリジル；(アルコキシ)(アルキルカルボニルアミノ)ピリジル；(アルコキシ)(アルキルカルボニル−Ｎ−アルキルアミノ)ピリジル；(アルコキシ)(ニトロ)ピリジル；(アルコキシ)(アミノ)ピリジル；(アルコキシ)(アルキルアミノカルボニル)ピリジル；(アルコキシ)(ヒドロキシカルボニル)ピリジル；(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジル；(アルキル)(アルコキシ)ピリジル；(ジアルコキシ−アルキル)(アルコキシ)ピリジル；(アルコキシアルキル)(アルコキシ)ピリジル；(ヒドロキシアルキル)(アルキルアミノ)ピリジル；(アルキル)(アルキルアミノ)ピリジル；(ハロ)(アルキルアミノ)ピリジル；(ハロアルキル)(アルキルアミノ)ピリジル；(ハロアルキル)(アミノ)ピリジル；(ヒドロキシアルキル)(アルコキシ)ピリジル；(ヒドロキシアルキル)(アミノ)ピリジル；(アルコキシアルキル)(アミノ)ピリジル；(アルキル)(アルコキシアルコキシ)ピリジル；(アルコキシアルキル)(アルキルアミノ)ピリジル；(アミノ)(アルキルアミノカルボニル)ピリジル；ピリミジニル；低級アルキルアミノピリミジニル；ジ−低級アルキルアミノピリミジニル；アルコキシピリミジニル；ジ−低級アルコキシピリミジニル；(アルキルアミノ)(アルコキシ)ピリミジニル；１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル；１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル；キノリニル；２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル；１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル；イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニルから選択される式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を含む。
本発明のさらなる態様は：
ＸがＯまたはＳであり；
ＹがＣＨまたはＮであり；
Ｒ １が非置換ピリジルであるか、または１個、２個または３個の置換基(好ましくは１個または２個の置換基)で置換されたピリジルであり、その少なくとも１個がアルファ位にあり、該置換基が独立してハロ；低級アルキル；低級アルコキシ；低級アルコキシ低級アルコキシ；アミノ；モノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ；Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルコキシ低級アルキル置換アミノ、低級アルコキシ低級アルキルカルボニルアミノ、非置換ピペラジニル、低級アルキル置換ピペラジニル、オキソ−ピペラジニル、シクロアミノ、ハロ置換シクロアミノ、ヒドロキシ置換シクロアミノ、アルコキシ置換シクロアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−ヒドロキシ低級アルキル置換アミノから選択され；
Ｒ ２が水素または低級アルキルであり；
Ｒ ３が非置換フェニルであるか、またはからなる群から独立して選択される１個または２個の基で置換されているフェニルであり低級アルコキシ；カルバモイル；モノ−またはジ−低級アルキル置換カルバモイル；またはＲ ３がキノリニル、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルであるかまたはＲ ３がピリジルまたはピリミジニルであり、この各々は、非置換であるか、またはハロ；低級アルキル；ハロ−低級アルキル；アミノ；シクロアミノ；モノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ；低級アルコキシ；ヒドロキシ−低級アルキル；Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ；低級アルコキシ低級アルキル；ジ−低級アルコキシ−低級アルキル；シアノ低級アルキル；シアノシクロ低級アルキル；低級アルキルアミノカルボニルからなる群から独立して選択される１個または２個の基で置換されている式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を含む。
本発明のさらなる態様は：
ＸがＯまたはＳ(好ましくはＯ)であり；
ＹがＣＨまたはＮ(好ましくはＣＨ)であり；
Ｒ １が非置換ピリジニル(例えばピリジン−３−イル)または２−メチル−ピリジン−３−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−３−イル、２,６−ジメチル−ピリジン−３−イル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル、２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル、６−(Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(メトキシエトキシ)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシエチルアミノ)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−フルオロ−４−メチル−ピリジン−３−イル、５−メチル−ピリジン−３−イル、２−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル、２−メチル−６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル、２−メチル−６−[Ｎ−メトキシメチルカルボニル]−アミノ−ピリジン−３−イル、２−メチル−６−(４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル、６−アゼチジニル−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−ピロリジニル−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(３,３−ジフルオロ−アゼチジニル)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−[Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチルアミノ]−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(３−ヒドロキシピロリジニル)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−((Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジニル)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−((Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジニル)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(３−メトキシピロリジニル)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(３−ヒドロキシ−アゼチジニル)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−アミノ−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(２−ヒドロキシプロプ−２−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−トリフルオロメチル−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(３,３,４,４−テトラフルオロピロリジニル)−２−メチル−ピリジン−３−イルであり；
Ｒ ２が水素または低級アルキルであり；
Ｒ ３が３,４−ジメトキシフェニル、４−ベンズアミド、４−Ｎ−メチル−ベンズアミド、２−メトキシ(methox)ピリジン−５−イル、２−エトキシピリジン−５−イル、３−エトキシピリジン−５−イル、２−メトキシ(methox)ピリジン−４−イル、３−(イソプロポキシ)ピリジン−５−イル、２−ヒドロキシメチルピリド−５−イル、３−(２−ヒドロキシプロプ−２−イル)ピリド−５−イル、２−アミノピリジン−５−イル、３−アミノピリジン−５−イル、２−ジメチルアミノピリド−５−イル、２−アミノ−３−トリフルオロメチル−ピリド−５−イル、２−(３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−５−イル、３−(２−メトキシエトキシ)ピリド−５−イル、２−メチルアミノピリド−５−イル、３−メチルアミノピリド−５−イル、３−(イソプロピルアミノ)ピリド−５−イル、３−アゼチジン−１−イル−ピリジン−５−イル、３−(２−シアノプロプ−２−イル)−ピリジン−５−イル、３−(１−シアノシクロブト−１−イル)−ピリジン−５−イル、２−フルオロピリド−５−イル、２−(メチル)−３−(メトキシ)ピリド−５−イル、２−(メチル)−３−(エトキシ)ピリド−５−イル、２−(メチル)−３−(イソプロポキシ)ピリド−５−イル、２−(ジメトキシ−メチル)−３−(メトキシ)ピリド−５−イル、２−(メトキシ−メチル)−３−(メトキシ)ピリド−５−イル、２−(メトキシ−メチル)−３−(エトキシ)ピリド−５−イル、２−(メトキシ−メチル)−３−(イソプロポキシ)ピリド−５−イル、２−(ヒドロキシメチル)−３−(エチルアミノ)ピリド−５−イル、２−(ヒドロキシメチル)−３−(メチルアミノ)ピリド−５−イル、２−(メチル)−３−(メチルアミノ)ピリド−５−イル、２−(メチル)−３−(エチルアミノ)ピリド−５−イル、３−(フルオロ(fluro))−２−(メチルアミノ)ピリド−５−イル、３−(クロロ)−２−(メチルアミノ)ピリド−５−イル、３−(トリフルオロ(fluro)メチル)−２−(メチルアミノ)ピリド−５−イル、３−(トリフルオロ(fluro)メチル)−２−(エチルアミノ)ピリド−５−イル、３−(トリフルオロ(fluro)メチル)−２−(アミノ)ピリド−５−イル、２−(ヒドロキシメチル)−３−(メトキシ)ピリド−５−イル、３−(ヒドロキシメチル)−２−(アミノ)ピリド−５−イル、３−(メトキシメチル)−２−(アミノ)ピリド−５−イル、３−(エトキシメチル)−２−(アミノ)ピリド−５−イル、２−(メチル)−３−(２−メトキシエトキシ)ピリド−５−イル、３−(エトキシメチル)−２−(エチルアミノ)ピリド−５−イル、３−(メトキシメチル)−２−(メチルアミノ)ピリド−５−イル、２−(アミノ)−３−(メチルアミノカルボニル)ピリド−５−イル、２−メチルアミノピリミジン−５−イル、２−エチルアミノピリミジン−５−イル、２−ジメチルアミノピリミジン−５−イル、２−エトキシピリミジン−５−イル、２,４−ジメトキシピリミジン−５−イル、２−(エチルアミノ)−４−(メトキシ)ピリミジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル、キノリン−３−イル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルから選択される式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を含む。
本発明のさらなる態様は：
ＸがＯまたはＳであり；
ＹがＣＨまたはＮであり；
Ｒ １が非置換ピリジルであるか、または１個、２個または３個の置換基(好ましくは１個または２個の置換基)で置換されたピリジルであり、その少なくとも１個がアルファ位にあり、該置換基は独立してハロ；低級アルキル；低級アルコキシ；低級アルコキシ低級アルコキシ；モノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ；非置換ピペラジニルまたは低級アルキル置換ピペラジニルから選択され；
Ｒ ２が水素または低級アルキルであり；
Ｒ ３が非置換フェニルであるか、またはからなる群から独立して選択される１個または２個の基で置換されているフェニルでありハロ；ハロ−低級アルキル；ヒドロキシル；アミノ；モノまたはジ置換アミノ；環状アミノ；アミノ−低級アルキル；低級アルコキシ；ヒドロキシ−低級アルキル；ヒドロキシ低級アルコキシ；低級アルキル；シアノ；シアノ−低級アルキル；アミジノ；Ｎ−ヒドロキシアミジノ；アミジノ−低級アルキル；またはＮ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル；スルホニル；アルキル置換スルホニル；スルホンアミド；ピロリジンスルホニル；[１,３]ジオキソロ；ハロ置換[１,３]ジオキソロ；アルコキシカルボニル；カルバモイル；置換カルバモイル；ヘテロ環；ヘテロシクリル低級アルキル；ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキルであるか；またはＲ ３はインドリル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、ピリジル、ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル、ピラゾリル、ピラゾール−４−イル、ピラジニル、キノリル、キノル−３−イル、１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル、３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イルであり、この各々は、非置換であるか、またはハロ；ハロ−低級アルキル；ヒドロキシル；アミノ；モノまたはジ置換アミノ；環状アミノ；アミノ−低級アルキル；低級アルコキシ；低級アルコキシ低級アルキル；ヒドロキシ−低級アルキル；ヒドロキシ低級アルコキシ；低級アルキル；シアノ；シアノ−低級アルキル；アミジノ；Ｎ−ヒドロキシアミジノ；アミジノ−低級アルキル；またはＮ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル；スルホニル；アルキル置換スルホニル；スルホンアミド；ピロリジン−１−スルホニル；[１,３]ジオキソロ；ハロ置換[１,３]ジオキソロ；アルコキシカルボニル；カルバモイル；アミノカルボニルアルキル；Ｎ−モノ置換アミノカルボニルアルキル；Ｎ−ジ置換アミノカルボニルアルキル；３Ｈ−テトラゾリル、ピラゾール、ヘテロシクリル低級アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキルからなる群から独立して選択される１個または２個の基で置換されているである式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を含む。
本発明のさらなる態様は：
ＸがＯまたはＳ(好ましくはＯ)であり；
ＹがＣＨまたはＮ(好ましくはＣＨ)であり；
Ｒ １が非置換ピリジニルまたは２−メチル−ピリジン−３−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−３−イル、２,６−ジメチル−ピリジン−３−イル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル、２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イルであり；
Ｒ ２が水素または低級アルキルであり；
Ｒ ３がフェニル；ヒドロキシフェニル；メトキシフェニル；３,４−ジメトキシフェニル；エトキシフェニル；３,４−ジエトキシフェニル；メトキシエトキシ−フェニル；３−メトキシ−４−(２−メトキシエトキシ)−フェニル；３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル；フルオロ−ヒドロキシ−フェニル；ヒドロキシ−フルオロアルキル−フェニル；２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソロ；ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−(フェン−３−イル)−メタンスルホンアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−フェン−３−イル−メタンスルホンアミド；３−メタンスルホニルフェニル；３−または４−ベンズアミド；３−または４−Ｎ−メチル−ベンズアミド；３−または４−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；ピラゾール−フェニル；イミダゾール−フェニル；ピリジル；アルキルピリジル；アルコキシピリジル；シクロアルキルアルコキシピリジル；アルコキシアルキルピリジル；アルコキシアルコキシピリジル、ベンジルオキシアルコキシピリジル、ヒドロキシアルキルピリジル；アルキル−スルホニルピリジル；ヒドロキシアルコキシピリジル；アルコキシカルボニルピリジル；アミノピリジル；アルキルアミノピリジル；ジアルキルアミノピリジル；シクロアミノピリジル；ヒドロキシアルキルアミノピリジル；アミノ−ハロ低級アルキル−ピリジル；ハロアルキルピリジニル；ハロピリジル；ハロ−アルコキシ−ピリジル；カルバモイルピリジル；アルキル置換カルバモイル；ピペラジニルピリジル；Ｎ−アルキルピペラジニルピリジル；アルキルスルホンアミドピリジル；ジアルキルスルホンアミド(アルキル)ピリジル；(アルコキシ)(アルキルカルボニルアミノ)ピリジル；(アルコキシ)(アルキルカルボニル−Ｎ−アルキルアミノ)ピリジル；(アルコキシ)(アミノ)ピリジル；(アルコキシ)(アルキルアミノカルボニル)ピリジル；(アルコキシ)(ヒドロキシカルボニル)ピリジル；ピリミジニル；ジ−低級アルキルアミノピリミジニル；アルコキシピリミジニル；１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル；１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル；キノリニル；２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル；１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルから選択される式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を含む。
本発明のさらなる態様は：
ＸがＯまたはＳであり；
ＹがＣＨまたはＮであり；
Ｒ １が非置換ピリジルであるか、または１個、２個または３個の置換基(好ましくは１個または２個の置換基)で置換されたピリジルであり、その少なくとも１個がアルファ位にあり、該置換基は独立してハロ；低級アルキル；低級アルコキシ；低級アルコキシ低級アルコキシ；モノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ；非置換ピペラジニルまたは低級アルキル置換ピペラジニルから選択され；
Ｒ ２が水素または低級アルキルであり；
Ｒ ３が非置換フェニルであるか、またはからなる群から独立して選択される１個または２個の基で置換されているフェニルであり低級アルコキシ；カルバモイル；モノ−またはジ−低級アルキル置換カルバモイル；またはＲ ３がピリジル、ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルであり、この各々は、非置換であるか、またはハロ−低級アルキル；アミノ；モノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ；低級アルコキシ；ヒドロキシ−低級アルキル；Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ低級アルコキシからなる群から独立して選択される１個または２個の基で置換されている式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を含む。
本発明のさらなる態様は：
ＸがＯまたはＳ(好ましくはＯ)であり；
ＹがＣＨまたはＮ(好ましくはＣＨ)であり；
Ｒ １が非置換ピリジニルまたは２−メチル−ピリジン−３−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−３−イル、２,６−ジメチル−ピリジン−３−イル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル、２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イルであり；
Ｒ ２が水素または低級アルキルであり；
Ｒ ３が３,４−ジメトキシフェニル、４−ベンズアミド、４−Ｎ−メチル−ベンズアミド、２−メトキシ(methox)ピリジン−５−イル、２−エトキシピリジン−５−イル、２−ヒドロキシメチルピリド−５−イル、２−アミノピリジン−５−イル、２−ジメチルアミノピリド−５−イル、２−アミノ−３−トリフルオロメチル−ピリド−５−イル、２−(３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−５−イル、２−メチルアミノピリミジン−５−イル、２−エトキシピリミジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル、キノリン−３−イルから選択される式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を含む。
最も好ましいのは、下の“実施例”に例示されている式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物である。
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物を投与することを含むタンパク質キナーゼ依存性疾患の処置方法に関し、ここで、処置する疾患は、増殖性疾患、好ましくは良性または特に悪性腫瘍、より好ましくは脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣または甲状腺の癌、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫または消化器癌、特に結腸癌腫または結腸直腸腺腫または頭頚部腫瘍、上皮過増殖、乾癬、前立腺肥大、新生物、上皮特性の新生物、リンパ腫、乳癌腫または白血病であり、そして増殖性疾患、例えば腫瘍疾患、白血病および骨髄増殖性障害、例えば真性多血症、本態性血小板血症、および骨髄化生を伴う骨髄線維症、基底細胞癌腫、扁平上皮細胞癌腫および光線性角化症を含む。
他の疾患はカウデン症候群、Lhermitte-Dudos病およびBannayan-Zonana症候群またはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路が異常に活性化されている疾患を含む。
最も好ましいのは、下の“実施例”に例示されている式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物の本発明に従う使用である。
記載したタンパク質または脂質キナーゼ活性、特にｍＴＯＲ Ｓｅｒ／Ｔｈｒキナーゼ活性および／またはクラスＩ ＰＩ３キナーゼ類活性を阻害する式(Ｉ)の化合物は、それ故、タンパク質または脂質キナーゼ依存性疾患、特にクラスＩおよび／またはクラスIV ＰＩ３キナーゼ類、例えば、ＰＩ３Ｋアルファ、ＰＩ３Ｋベータ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３Ｋガンマおよび／またはｍＴＯＲ、または他のＰＩ３−キナーゼ類、例えばＤＮＡ−ＰＫ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ｈＳＭＧ−１およびＶｐｓ３４を含む個々のそのキナーゼメンバーの１個以上または記載するキナーゼ類の何れかの２種以上の組合せに依存する疾患の処置に有用であり得る。
タンパク質または脂質キナーゼ依存性疾患は、特に増殖性疾患、良性または特に悪性腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃(特に胃腫瘍)、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、甲状腺の癌腫、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫または消化器癌、特に結腸癌腫または結腸直腸腺腫、または頭頚部腫瘍、他の疾患、例えばカウデン症候群、Lhermitte-Duclos病およびBannayan-Zonana症候群、またはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路が異常に活性化されている疾患、上皮過増殖、特に乾癬、前立腺肥大、新生物、特に上皮特性のもの、好ましくは乳癌腫または扁平上皮細胞癌腫、または白血病である。 本化合物は、望ましくは、腫瘍を寛解させ、腫瘍転移の形成および(微小転移も)転移の増殖を抑制する。 加えて、それらは上皮過増殖、例えば、乾癬；前立腺肥大；新生物、特に上皮特性のもの、例えば、乳癌腫；および白血病；および基底細胞癌腫、扁平上皮細胞癌腫および光線性角化症の処置に使用し得る。 式(Ｉ)の化合物を、数種の、または、特に、個々の脂質キナーゼ類および／または(さらに)セリン／スレオニンタンパク質キナーゼ類が関与する限り、免疫系の疾患の処置に使用することも可能である。
式(Ｉ)の化合物は以下の方法に従い製造できる：
式(Ｉ)の化合物を、ＴＦＡで、非希釈で(neat)または溶媒、例えばポリハロゲン化アルカン、例えばジクロロメタンの存在下、０℃〜４０℃の温度で、例えば保護基を脱離、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル(ｂｏｃ)基を脱離する；官能基置換、例えば強塩基、例えば金属水素化物、例えば水素化ナトリウムで、非プロトン性溶媒、ＴＨＦまたはジメチルホルムアミド中処理し、アルキル(akyl)ハライド、例えばヨウ化メチルを、−２０℃〜４０℃の温度で添加することによるアルコキシ基を形成するためのヒドロキシル基の例えばアルキル化；または官能基修飾、例えばローソン試薬で、環状(cycly)エーテル溶媒、例えばジオキサン中、６０℃〜１２０℃の温度または還流で処理することによるカルボニルのチオカルボニルへの変換のような既知の化学反応により式(Ｉ)の化合物に変換する。
Ｙ＝ＣＨである式(Ｉ)の化合物を、式(II)
Ｈａｌはハロゲン、好ましくは臭素を意味し；
Ｘ、Ｒ
１ 、Ｒ
２ 、Ｒ
４ 、Ｒ
５およびＲ
６は上で定義した通りである。 〕
の化合物を；
Ａ ： 式(III)
Ｒ
３ −Ｂ(ＯＨ)
２ (III)
のボロン酸、または、例えば式IIIａ
３は式(Ｉ)の化合物について定義した通りである。 〕
のボロン酸エステルと、塩基および触媒の存在下適当な溶媒中で反応させて；式(Ｉ)の化合物を得る；
ここで、上記出発化合物(II)、(IIａ)、(III)、(IIIａ)および(IIIｂ)もまた必要であれば保護された形態の官能基を有して存在してよくおよび／または塩形成基が存在し、塩形態での反応が可能である限り塩の形で存在してよく；
式(Ｉ)の化合物の被保護誘導体における任意の保護基を場合により除去してよく；そして望むならば、得られる式(Ｉ)の化合物を異なる式(Ｉ)の化合物、またはそのＮ−オキシドに変換するか、得られる式(Ｉ)の化合物の塩を遊離化合物または異なる塩に変換するか、または得られる遊離の式(Ｉ)の化合物を塩に変換し；および／または得られる異性体混合物の式(Ｉ)の化合物を個々の異性体に変換する。
好ましい方法条件をさらに詳述する以下の記載において、Ｘ、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５およびＲ ６は、特にことわらない限り、式(Ｉ)の化合物についてここで記載した意味を有する。
Ｒ ２のＨから、Ｒ ２について上に定義したＨ以外の置換基への変換は、式(Ｉ)または(II)の化合物を、強塩基存在下、適当な溶媒で処理し、続いてハロゲン化されている反応材Ｈａｌ−Ｒ ２ (ここで、Ｈａｌはハロゲン、好ましくはヨウ素または臭素を意味する)、例えばヨウ化メチルを添加することにより達成できる。
式(II)の化合物は、式(IV)
１ 、Ｒ
４ 、Ｒ
５およびＲ
６は式(Ｉ)の化合物について記載した通りであり、そしてＨａｌはハロゲン、好ましくは臭素を意味する。 〕
の化合物と、ホスゲンまたはクロロギ酸トリクロロメチルを、適当な溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより製造する。
式(IV)の化合物は、式(Ｖ)
の化合物を、適当な触媒、例えば、骨格ベースの触媒、例えばＲａｎｅｙ−Ｎｉの存在下、水素を、適当な溶媒、例えば、アルコールおよびまたはシクロアルキルエーテル、例えばメタノールおよび／またはテトラヒドロフラン中；例えば０℃〜５０℃、例えば、ＲＴの好ましい温度で用いて還元することにより製造する。
式(Ｖ)の化合物は、好ましくは式(VI)
Ｈａｌはハロゲン、好ましくは臭素を意味し；
他の部分および記号は式(Ｉ)の化合物について示した意味を有する。 〕
の化合物を、式(VII)
Ｒ
１ −ＮＨ
２ (VII)
〔式中、Ｒ
１は式(Ｉ)の化合物について定義した通りである。 〕
の化合物と、塩基、例えば第３級アミン、例えば１,２,２,６,６−ペンタメチルピペリジンの存在下、適当な溶媒；好ましくは極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルアセトアミド中、２０℃および１２０℃の好ましい温度で、反応混合物の温度、例えば、２０℃〜７０℃で反応させて製造する。
式(VI)の化合物は、式(VIII)
の化合物と、無機酸ハロゲニド、特にＰＯＣｌ
３ (好ましくは溶媒なし)を、例えば、１００℃〜１５０℃の高温でまたは還流下反応させることにより製造できる。
式(VIII)の化合物は当分野で既知であり、当分野で既知の方法に従い合成できおよび／または市販されている。 例えば、それは、式(IX)
の化合物を、硝酸(水性)と、５０℃〜１００℃、例えば、８５℃の好ましい温度で反応させることにより合成できる。
式(VIII)の化合物は、別法として、式(Ｘ)
の化合物を、炭酸の無水物、特に酢酸無水物と、好ましくはカルボン酸のアルカリ金属塩、例えば、酢酸カリウムの存在下、５０℃〜１５０℃、例えば、約１００−１４０℃の好ましい温度で反応させることにより製造できる。
式(Ｘ)の化合物は、例えば、式(XI)
の化合物を、ニトロメタンを、アルカリ金属水酸化物、特に水酸化ナトリウムの存在下、約０℃〜６０℃、例えば、０℃〜ＲＴの好ましい温度で反応させ；生成物を、約０℃に冷却下、濃ＨＣｌに注ぎ、式(XI)の化合物およびさらに濃ＨＣｌを添加し、さらに、０℃〜ＲＴの好ましい温度で反応をさせて、対応する式(Ｘ)の化合物を得ることにより、対応する式(Ｘ)の化合物に変換することにより得ることができる。
Ｙ＝Ｎである式(Ｉ)の化合物は、式(XII)
１ 、Ｒ
３ 、Ｒ
４ 、Ｒ
５およびＲ
６は上に定義した通りであり、そしてＲは非置換または置換低級アルキル、例えばエチルである。 〕
の化合物を、塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムで、溶媒、例えば湿シクロアルキル(aklyl)エーテル、例えばジオキサン／水中、２０℃〜１００℃、好ましくは３０℃〜６０℃の温度で処理することによるエステル基の鹸化；
反応混合物を酸、例えば鉱酸、例えば塩酸で中和し、蒸発乾固した後に得た遊離させた中間体を、ジフェニルホスホリル(phosporyl)アジドで、非プロトン性溶媒、例えば極性非プロトン性および／または極性プロトン性(protic)溶媒、例えばトルエン／Ｎ−メチルピロリジノン中、塩基、例えば第３級アミン、例えばトリエチルアミンの存在下、６０℃〜１２０℃、例えば８０℃〜１１０℃で処理することによるアシルアジド中間体のインサイチュ形成を介してクルチウス(Cursius)転位により式(Ｉ)の化合物に変換し；イソシアナート中間体は、本反応条件下で自然に環化して、式(Ｉ)の化合物を形成する二段階により製造する。
式(XII)の化合物は、好ましくは式(XIII)
Ｑはハロ、特にクロロであり；
他の部分は式(Ｉ)の化合物で示した意味を有し、そしてＲは非置換または置換低級アルキル、例えばエチルである。 〕
の化合物と、式(VII)
Ｒ
１ −ＮＨ
２ (VII)
〔式中、Ｒ
１は式(Ｉ)の化合物について定義した通りである。 〕
の化合物を、塩基、例えば第３級アミン、例えば１,２,２,６,６−ペンタメチルピペリジンの存在下、適当な溶媒；好ましくは極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルアセトアミド中、２０℃〜１２０℃の好ましい温度で、反応混合物の温度、例えば、２０℃〜７０℃で反応させることにより製造する。
式(XIII)の化合物は、好ましくは式(XIV)
の化合物と、無機酸ハロゲニド、特にＰＯＣｌ
３ (好ましくは溶媒なし)を、例えば、１００℃〜１５０℃の高温または還流下に反応させることにより製造する。
式(XIV)の化合物は、好ましくは式(XV)
の化合物と、式(XVI)
の化合物を；溶媒中および加圧条件下、例えば、１５０℃〜３００℃、例えば２２０℃〜２５０℃での反応を可能にする封管でキシレン中で反応させることにより製造する。
式(XV)の化合物は当分野で既知であり、そして式(XVII)
の化合物を、式(XVI)の化合物と、適当な触媒、例えば、骨格ベースの触媒、例えばＲａｎｅｙ−Ｎｉの存在下、水素で、適当な溶媒、例えば、アルコールおよびまたはシクロアルキルエーテル、例えばメタノールおよび／またはテトラヒドロフラン中；例えば０℃〜５０℃、例えば、ＲＴの好ましい温度で還元することにより製造できる。
式(XVII)の化合物は当分野で既知であり、そして式(XVIII)
Ｒ
３ −Ｂ(ＯＨ)
２ (III)
のボロン酸、または、例えば式(IIIａ)
３は式(Ｉ)の化合物について定義した通りである。 〕
のボロン酸エステルを、塩基および触媒の存在下、適当な溶媒中で反応させることにより製造できる。
他の出発物質は当分野で既知であり、当分野で既知の方法に従い、例えば、上にまたは実施例に記載した方法に準じて、製造できるか、または市販されている。
本発明はまた、新規出発物質、中間体およびそれらの製造方法に関する。 使用する出発物質および選択する反応条件は、好ましくは好ましいとして記載される化合物をもたらすものである。
他の出発物質は当分野で既知であり、当分野で既知の方法に従い、例えば、上にまたは実施例に記載した方法に準じて、製造でき、または市販されている。
本発明はまた、新規出発物質、中間体およびそれらの製造方法に関する。 使用する出発物質および選択する反応条件は、好ましいとして記載される化合物をもたらすものである。
少なくとも１個の塩形成基を有する式(Ｉ)の化合物の塩は、それ自体既知の方法により製造できる。 例えば、酸基を有する式(Ｉ)の化合物の塩は、例えば、本化合物を金属化合物、例えば適当な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば、２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩；有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、例えばナトリウムまたはカリウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩；対応するカルシウム化合物またはアンモニアまたは適当な有機アミンを反応させることにより製造でき、化学量論量または僅かに過剰の塩形成剤を好ましくは使用する。 式(Ｉ)の化合物の酸付加塩は慣用法で、例えば、本化合物を酸または適当なアニオン交換試薬で処理することにより得る。 酸および塩基性塩形成基、例えば、遊離カルボキシ基および遊離アミノ基を含む式(Ｉ)の化合物の分子内塩は、例えば、塩、例えば酸付加塩の、例えば、弱塩基、またはイオン交換体での処理による中和により形成し得る。
塩を慣用法で遊離化合物に変換できる；金属およびアンモニウム塩は、例えば、適当な酸での処理により変換でき；そして酸付加塩は、例えば、適当な塩基性剤での処理により変換できる。
本発明に従い得られる異性体混合物を、それ自体既知の方法で、個々の異性体に分割できる；ジアステレオ異性体は、例えば、多相溶媒混合物への分配、再結晶化および／または、例えば、シリカゲルでのクロマトグラフィー分離または、例えば、逆相カラムでの中速液体クロマトグラフィーにより分離でき；そしてラセミ体は、例えば、光学的に純粋な塩形成試薬との塩形成およびそれにより得られるジアステレオ異性体混合物の、例えば、分別結晶、または光学活性カラム材でのクロマトグラフィーによる分離により分離できる。
中間体および最終生成物を、標準法に従い、例えば、クロマトグラフィー法、分配法、再結晶などを使用して、後処理し、精製できる。
付加的製造工程
所望により行う付加的工程において、反応に関与すべきではない出発化合物の官能基は、非保護形態で存在でき、または、例えば、１個以上の保護基で保護されていてよい。 保護基は、その後、既知の方法の一つに従い完全にまたは一部除去される。
保護基、およびそららを挿入および除去する方法は、例えば、Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London, NY (1973); Methoden der organischen Chemie, Houben-Weyl, 4 th Edition, Vol. 15/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart (1974); and Theodora W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, NY (1981)に記載されている。 保護基の特徴は、容易に、すなわち、望ましくない副次反応が起こることなく、例えば、加溶媒分解、還元、光分解あるいは生理学的条件下で除去できることである。
しかしながら、式(Ｉ)の最終産物は、他の式(Ｉ)の最終産物の製造のための出発物質における保護基としても使用できる置換基を含み得る。 それ故に、本明細書内で、文脈から他の解釈が可能ではない限り、特定の所望の式(Ｉ)の最終産物の構成要素ではない容易に除去できる基のみを、“保護基”と呼ぶ。
一般的方法条件
以下を、一般に上におよび下に記載する全ての方法に適用するが、上におよび下に具体的に記載する反応条件が好ましい：
全ての上に記載する反応工程は、それ自体既知の反応条件下、好ましくは具体的に記載する条件下、溶媒または希釈剤、好ましくは使用する反応材に対して不活性であり、それらを溶解する溶媒または希釈剤の非存在下、または伝統的に、存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えば、イオン交換体、例えば、例えば、Ｈ ＋形態の、カチオン交換体の非存在下または存在下；反応および／または反応材の性質によって、低温、常温または高温、例えば、約−１００℃〜１９０℃；好ましくは約−８０℃〜約１５０℃、例えば、−８０℃〜−６０℃、ＲＴ、−２０℃〜４０℃の範囲の温度でまたは還流温度で；大気圧下または密閉容器中、適当であれば加圧下および／または不活性雰囲気中、例えば、アルゴンまたは窒素雰囲気下に行うことができる。
反応の全段階で、形成される異性体混合物を、個々の異性体、例えば、ジアステレオ異性体または鏡像体に；または任意の所望の異性体混合物、例えば、ラセミ体またはジアステレオ異性体混合物に、例えば、“付加的製造工程”の下に記載する方法に準じて分割できる。
何らかの特定の反応に適切な溶媒を選択し得る溶媒は具体的に記載のもの、または、方法の記載において特にことわらない限り、例えば、水；エステル類、例えば低級アルキル−低級アルカノエート類、例えば、酢酸エチル；エーテル類、例えば脂肪族エーテル類、例えば、ジエチルエーテル；または環状エーテル類、例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン；液体芳香族性炭化水素類、例えばベンゼンまたはトルエン；アルコール類、例えばメタノール、エタノールまたは１−または２−プロパノール；ニトリル類、例えばアセトニトリル；ハロゲン化炭化水素ｓ、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム；酸アミド類、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド；塩基、例えばヘテロ環式窒素塩基、例えば、ピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン；カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば、酢酸無水物；環状、直鎖または分枝鎖炭化水素類、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン；またはこのような溶媒の混合物、例えば、水性溶液を含む。 かかる溶媒混合物はまた、例えば、クロマトグラフィーまたは分配による後処理にも使用し得る。
本化合物は、その塩を含み、水和物の形でも得ることができ、またはそれらの結晶は、例えば、結晶化に使用した溶媒を含み得る。 異なる結晶形態が存在し得る。
本発明は、方法の任意の段階で中間体として得られる化合物を出発物質として使用して、残りの方法を行うか、または出発物質が反応条件下で製造されるか、または誘導体の形、例えば、保護された形または塩の形で使用されるか、または本発明の方法により得られる化合物を本方法条件で製造し、さらにインサイチュで処理する方法の形態にも関する。 本発明の方法において、出発物質は、好ましくは最初に特に価値があると記載した新規式(Ｉ)の化合物をもたらすように誌由生する。 実施例に記載するものに準じる反応条件が特に優先される。
医薬組成物
本発明は、式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物、脂質またはタンパク質キナーゼ依存性疾患、特に上に記載した好ましい疾患の治療的(本発明のより広い面でまた予防的)処置のための、または処置方法におけるその使用、該使用のための化合物および、特に該使用のための医薬製剤の使用にも関する。
本発明はまた、インビボで式(Ｉ)の化合物自体に変換する式(Ｉ)の化合物のプロドラッグにも関する。 それ故に、式(Ｉ)の化合物に関する記載は、適当であり、好都合である限り、対応する式(Ｉ)の化合物のプロドラッグにも関する。 薬理学的に許容される本発明の化合物を、例えば、有効量の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を活性成分として、相当量の１個以上の無機または有機、固体または液体、薬学的に許容される担体と共にまたは混合して含む医薬組成物の製造のためにも、使用し得る。
本発明はまた、タンパク質キナーゼ活性の阻害に応答する疾患の処置または本発明の広い面で、予防(＝防止)のために、該阻害に有効である量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも１個の薬学的に許容される担体と共に含む、温血動物、特にヒト(または温血動物、特にヒト由来の細胞または細胞株、例えば、リンパ球)に投与するのに適当な医薬組成物にも関する。
本発明の医薬組成物は、有効量の薬理学的活性成分を、単独でまたは相当量の薬学的に許容される担体と共に含む、温血動物(特にヒト)への経腸、例えば経鼻；直腸または経口；または非経腸、例えば筋肉内または静脈内；または局所、例えば経皮投与陽である。 活性成分の量は温血動物種、体重、年齢および個々の状態、個々の薬物動態学的データ、処置する疾患および投与方式による。
本発明はまた、特に記載した疾患の一つのために、処置を必要とする、温血動物、例えば、ヒトに(記載の疾患に対する)予防的または特に治療的有効量の本発明の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、脂質またはタンパク質キナーゼの阻害に応答する疾患の処置方法にも関する。
体重約７０kgの温血動物、例えば、ヒトに投与すべき式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与量は、好ましくは約３mg〜約１０ｇ、より好ましくは約１０mg〜約１.５ｇ、最も好ましくは約１００mg〜約１０００mg／人／日であり、好ましくは例えば、同じ量であってよい１〜３回に分ける。 通常、小児は成体の半量を投与する。
医薬組成物は、約１％から約９５％、好ましくは約２０％〜約９０％の活性成分を含む。 本発明の医薬組成物は、例えば、単位投与形、例えばアンプル、バイアル、坐薬、糖衣錠、錠剤またはカプセルの形であり得る。
本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方法で、例えば、慣用の溶解、凍結乾燥、混合、造粒または糖衣工程により製造する。
活性成分の溶液、およびまた懸濁液、および特に等張水性溶液または懸濁液を好ましくは使用し、例えば、活性成分を単独でまたは担体、例えば、マンニトールと共に含む凍結乾燥組成物の場合、かかる溶液または懸濁液を使用前に製造することが可能である。 医薬組成物は滅菌してよくおよび／または添加剤、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整用塩塩および／または緩衝剤を含んでよく；そしてそれ自体既知の方法で、例えば、慣用の溶解または凍結乾燥法で製造する。 該溶液または懸濁液は増粘物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンを含み得る。
油中懸濁液は、油成分として、注射目的に慣用の植物油、合成油または半合成油を含む。 特に酸成分として８−２２個の炭素原子、特に１２−２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸、例えば、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マーガリン酸、ステアリン酸、アラキドン(arachidic)酸、ベヘン酸または対応する不飽和酸、例えば、オレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン(brasidic)酸またはリノレイン酸を、望むならば抗酸化剤、例えば、ビタミンＥ、β−カロテンまたは３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエンと共に含む液体脂肪酸エステル類をこのようなものとして特記し得る。 これらの脂肪酸エステル類のアルコール成分は、最大６個の炭素原子を有し、モノ−またはポリ−ヒドロキシ、例えば、モノ−、ジ−またはトリ−ヒドロキシ；アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールまたはペンタノール；またはその異性体であるが、特にグリコールおよびグリセロールである。 それ故に、以下の脂肪酸エステル類の例を特に記載する：オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、“Labrafil M 2375”(ポリオキシエチレングリセロールトリオレアート、Gattefosse, Paris)、“Miglyol 812”(Ｃ ８ −Ｃ １２の鎖長の飽和脂肪酸のトリグリセリド、Huels AG, Germany)だけでなく、特に植物油、例えば綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、ダイズ油およびより具体的に落花生油。
注射用組成物は、慣用法で滅菌条件下製造する；同様のことを、該組成物のアンプルまたはバイアルへの注入および容器の密封にも適用する。
経口投与用医薬組成物は、活性成分と固体担体を合わせ、望むならば得られた混合物を造粒し、混合物を、望むならばまたは必要に応じて、さらに適当な添加剤添加後、錠剤、糖衣錠コアまたはカプセルに加工することにより得ることができる。 活性成分を定量拡散または放出することを可能にする可塑性担体にそれらを入れることも可能である。
適当な担体は、特に増量剤、例えば糖類、例えば、ラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトール；セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム類、例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム；および結合剤、例えば、コーン、小麦、コメまたはポテトデンプンを使用する、例えばデンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；および／または、望むならば、崩壊剤、例えば上記デンプン類；および／またはカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。 添加剤は、特に流動調節剤および滑剤、例えば、ケイ酸、タルク、ステアリン酸またはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム；および／またはポリエチレングリコールである。 糖衣錠コアは、適当な、場合により腸溶性のコーティングを施し、それは、とりわけ、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを含み得る濃縮糖溶液；または適当な有機溶媒中のコーティング溶液、または、腸溶性コーティングのために、適当なセルロース製剤、例えばエチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液を使用する。 カプセルは、ゼラチンから成る乾燥充填カプセルおよびゼラチンと可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールから成る軟密閉カプセルである。 乾燥充填カプセルは、顆粒の形の活性成分を、例えば、増量剤、例えばラクトース；結合剤、例えばデンプン類；および／または流動促進剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム；および望むならば安定化剤と共に含む。 軟カプセルにおいて、活性成分は好ましくは適当な油性添加剤、例えば脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコール類に溶解または懸濁され、安定化剤および／または抗細菌剤を添加することも可能である。 染料または色素を、錠剤または糖衣錠コーティングまたはカプセルケースに、例えば、同定目的でまたは活性成分の異なる投与量を示すために添加することも可能である。
局所投与用医薬組成物は、活性成分と液体担体(例えば水性液体担体)を合わせ、活性西部を、さらなる任意の製剤成分、例えば溶媒／可溶化剤、ゲル化剤、油、安定化剤、緩衝剤および防腐剤と共に熔解または分散して、例えば溶液、ローション、クリーム、ゲルまたは軟膏を提供することにより得ることができる。
組合せ
式(Ｉ)の化合物を、互いにまたは他の治療剤、特に他の抗増殖剤と組合せ使用してもよい。 かかる抗増殖剤は、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼII阻害剤；微小管活性化剤；アルキル化剤；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物代謝拮抗剤；プラチン化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的／減少させる化合物およびさらなる抗血管形成化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的、減少または阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネート類；生物学的応答修飾剤；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液学的悪性腫瘍の処置に使用される薬剤；Ｆｌｔ−３の活性を標的、減少または阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤；テモゾロミド(TEMODAL (登録商標) )；およびロイコボリンを含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“アロマターゼ阻害剤”は、エストロゲン産生、すなわち、それぞれ基質アンドロステンジオンおよびテストステロンからエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。 本用語は、ステロイド、特にアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン；および、特に、非ステロイド、特にアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含むが、これらに限定されない。 エキセメスタンは、例えば、商品名AROMASINの下に市販されている形で、例えば、投与できる。 フォルメスタンは、例えば、商品名LENTARONの下に市販されている形で、例えば、投与できる。 ファドロゾールは、例えば、商品名AFEMAの下に市販されている形で、例えば、投与できる。 アナストロゾールは、例えば、商品名ARIMIDEXの下に市販されている形で、例えば、投与できる。 レトロゾールは、例えば、商品名フェマーラまたはFEMARの下に市販されている形で、例えば、投与できる。 アミノグルテチミドは、例えば、商品名ORIMETENの下に市販されている形で、例えば、投与できる。 アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組合せは、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の処置に特に有用である。
ここで使用する用語“抗エストロゲン”は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用に拮抗する化合物を意味する。 本用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェンヒドロクロライドを含むが、これらに限定されない。 タモキシフェンは、例えば、商品名NOLVADEXの下に市販されている形で、例えば、投与できる。 ラロキシフェンヒドロクロライドは、例えば、商品名EVISTAの下に市販されている形で、例えば、投与できる。 フルベストラントは米国特許４,６５９,５１６に開示の通りに製剤でき、またはそれは、例えば、商品名FASLODEXの下に市販されている形で、例えば、投与できる。 抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組合せは、エスロゲン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の処置に特に有用である。
ここで使用する用語“抗アンドロゲン”は、男性ホルモンの生物学的作用を阻害できる全ての物質に関し、例えば、米国特許４,６３６,５０５に開示の通りに製剤できるビカルタミド(CASODEX)を含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“ゴナドレリンアゴニスト”は、アバレリクス、ゴセレリンおよびゴセレリンアセテートを含むが、これらに限定されない。 ゴセレリンは米国特許４,１００,２７４に開示され、例えば、商品名ZOLADEXの下に市販されている形で、例えば、投与できる。 アバレリクスは、例えば、米国特許５,８４３,９０１に開示の通りに製剤できる。
ここで使用する用語“トポイソメラーゼＩ阻害剤”は、トポテカン、ギマテカン(gimatecan)、イリノテカン、カンプトテシン(camptothecian)およびその類似体、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ−１６６１４８(ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１)を含むが、これらに限定されない。 イリノテカンは、例えば、商品名CAMPTOSARの下に市販されている形で、例えば、投与できる。 トポテカンは、例えば、商品名HYCAMTINの下に市販されている形で、例えば、投与できる。
ここで使用する用語“トポイソメラーゼII阻害剤”は、アントラサイクリン系、例えばドキソルビシン(リポソーム製剤、例えば、CAELYXを含む)；ダウノルビシン；エピルビシン；イダルビシン；ネモルビシン(nemorubicin)；アントラキノン系ミトキサントロンおよびロソキサントロン；およびポドフィロトキシン系エトポシドおよびテニポシド。 エトポシドは、例えば、商品名ETOPOPHOSの下に市販されている形で、例えば、投与できるを含むが、これらに限定されない。 テニポシドは、例えば、商品名VM 26-BRISTOLの下に市販されている形で、例えば、投与できる。 ドキソルビシンは、例えば、商品名ADRIBLASTINまたはアドリアマイシンの下に市販されている形で、例えば、投与できる。 エピルビシンは、例えば、商品名FARMORUBICINの下に市販されている形で、例えば、投与できる。 イダルビシンは、例えば、商品名ZAVEDOSの下に市販されている形で、例えば、投与できる。 ミトキサントロンは、例えば、商品名NOVANTRONの下に市販されている形で、例えば、投与できる。
用語“微小管活性剤”は、微小管安定化剤、微小管脱安定化剤および微小管重合阻害剤に関し、タキサン類、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル；ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、特にビンブラスチンスルフェート；ビンクリスチン、特にビンクリスチンスルフェートおよびビノレルビン；ディスコデルモライド類；コルヒチン(cochicine)；およびエポチロン類およびその誘導体、例えば、エポチロンＢまたはＤまたはその誘導体を含むが、これらに限定されない。 パクリタキセルは、例えば、タキソールで市販されている形で、例えば投与してよい。 ドセタキセルは、例えば、商品名タキソテールの下に市販されている形で、例えば、投与できる。 ビンブラスチンスルフェートは、例えば、商品名VINBLASTIN RPの下に市販されている形で、例えば、投与できる。 ビンクリスチンスルフェートは、例えば、商品名FARMISTINの下に市販されている形で、例えば、投与できる。 ディスコデルモライドは、例えば、米国特許５,０１０,０９９に開示の通り得ることができる。 ＷＯ９８／１０１２１、米国特許６,１９４,１８１、ＷＯ９８／２５９２９、ＷＯ９８／０８８４９、ＷＯ９９／４３６５３、ＷＯ９８／２２４６１およびＷＯ００／３１２４７に開示されているエポチロン誘導体も包含される。 特に好ましいのはエポチロンＡおよび／またはＢである。
ここで使用する用語“アルキル化剤”は、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソウレア(ＢＣＮＵまたはグリアデル)を含むが、これらに限定されない。 シクロホスファミドは、例えば、商品名CYCLOSTINの下に市販されている形で、例えば、投与できる。 イホスファミドは、例えば、商品名HOLOXANの下に市販されている形で、例えば、投与できる。
用語“ヒストンデアセチラーゼ阻害剤”または“ＨＤＡＣ阻害剤”は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、かつ抗増殖性活性を有する化合物に関する。 これは、ＷＯ０２／２２５７７に開示する、特にＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびその薬学的に許容される塩を含む。 さらに特にスベロイルアニリドヒドロキサム酸(ＳＡＨＡ)を含む。
用語“抗新生物代謝拮抗剤”は、５−フルオロウラシルまたは５−ＦＵ；カペシタビン；ゲムシタビン；ＤＮＡ脱メチル化剤、例えば５−アザシチジンおよびデシタビン；メトトレキサートおよびエダトレキサート；および葉酸アンタゴニスト、例えばペメトレキセドを含むが、これらに限定されない。 カペシタビンは、例えば、商品名XELODAの下に市販されている形で、例えば、投与できる。 ゲムシタビンは、例えば、商品名GEMZARの下に市販されている形で、例えば、投与できる。 例えば、商品名HERCEPTINの下に市販されている形で、例えば、投与できるモノクローナル抗体トラスツマブも包含する。
ここで使用する用語“プラチン化合物”は、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラスチンおよびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。 カルボプラチンは、例えば、商品名CARBOPLATの下に市販されている形で、例えば、投与できる。 オキサリプラチンは、例えば、商品名ELOXATINの下に市販されている形で、例えば、投与できる。
ここで使用する用語“タンパク質または脂質キナーゼ活性；またはタンパク質または脂質ホスファターゼ活性を標的／減少させる化合物；またはさらなる血管形成化合物”は、タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば、以下のものを含むが、これらに限定されないａ) 血小板由来増殖因子−受容体(ＰＤＧＦＲ)の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばＰＤＧＦＲの活性を標的、減少または阻害する化合物、特に化合物ＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ、SU101、SU6668およびGFB-111；
ｂ) 線維芽細胞増殖因子−受容体(ＦＧＦＲ)の活性を標的、減少または阻害する化合物；
ｃ) インシュリン様増殖因子受容体Ｉ(ＩＧＦ−ＩＲ)の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばＩＧＦ−ＩＲの活性を標的、減少または阻害する化合物、特にＩＧＦ−ＩＲ受容体を阻害する化合物、例えばＷＯ０２／０９２５９９に開示されている化合物；
ｄ) Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物；
ｅ) Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物；
ｆ) ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的、減少または阻害する化合物；
ｇ) Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物；
ｈ) Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ類−(ＰＤＧＦＲファミリーの仲間)の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物、特にｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ；
ｉ) ｃ−Ａｂｌファミリーおよびそれらの遺伝子融合産物のメンバーの活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ、例えばｃ−ＡｂＩファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ、PD180970、AG957、NSC 680410またはPD173955(ParkeDavis)；
ｊ) セリン／スレオニンキナーゼ類のタンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)およびＲａｆファミリー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫおよびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバーのメンバー、またはＰＩ(３)キナーゼファミリー、またはＰＩ(３)−キナーゼ関連キナーゼファミリー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(ＣＤＫ)のメンバーのメンバーの活性を標的、減少または阻害する化合物および特に米国特許５,０９３,３３０開示されているスタウロスポリン誘導体、例えば、ミドスタウリンさらなる化合物の例は、例えば、UCN-01；サフィンゴール；BAY 43-9006；ブリオスタチン１；ペリホシン；イルモホシン；RO 318220およびRO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；イソキノリン(isochinoline)化合物、例えばＷＯ００／０９４９５に開示のもの；FTIs；PD184352；またはQAN697(Ｐ１３Ｋ阻害剤)を含む；
ｋ) タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばイマチニブメシレート(GLEEVEC)またはチロホスチンを含む、タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的、減少または阻害する化合物。 チロホスチンは、好ましくは低分子量(Ｍｒ＜１５００)化合物、またはその薬学的に許容される塩、特にベンジリデンマロニトリルクラスまたはＳ−アリールベンゼンマロニトリルまたは二基質性キノリン化合物群から選択される化合物、より具体的にチロホスチンA23/RG-50810、AG 99、チロホスチンAG 213、チロホスチンAG 1748、チロホスチンAG 490、チロホスチンB44、チロホスチンB44(＋)鏡像体、チロホスチンAG 555、AG 494、チロホスチンAG 556、AG957およびアダホスチン(４−{[(２,５−ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−安息香酸アダマンチルエステル、NSC 680410、アダホスチンからなる群から選択される任意の化合物；およびｌ) 受容体チロシンキナーゼ類の上皮細胞増殖因子ファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物(ホモまたはヘテロダイマーとしてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４)、例えば上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物、特にＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバーを阻害するまたはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体、例えば、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４またはＥＧＦ、および特にＷＯ９７／０２２６６(例えば、実施例３９の化合物）、またはＥＰ０５６４４０９；ＷＯ９９／０３８５４；ＥＰ０５２０７２２；ＥＰ０５６６２２６；ＥＰ０７８７７２２；ＥＰ０８３７０６３；米国特許５,７４７,４９８；ＷＯ９８／１０７６７；ＷＯ９７／３００３４；ＷＯ９７／４９６８８；ＷＯ９７／３８９８３および特に、ＷＯ９６／３０３４７(例えばCP 358774として既知の化合物)；ＷＯ９６／３３９８０(例えば、化合物ZD 1839)；およびＷＯ９５／０３２８３(例えば、化合物ＺＭ１０５１８０、例えば、トラスツマブ(HERCEPTIN)、セツキシマブ、Iressa、Tarceva、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3またはE7.6.3)に一般的におよび具体的に開示されている化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；およびＷＯ０３／０１３５４１に開示されている７Ｈ−ピロロ−[２,３−ｄ]ピリミジン誘導体。
さらなる抗血管形成化合物は、活性について、例えば、タンパク質または脂質キナーゼ阻害とは無関係の、他の機構を有する化合物、例えば、サリドマイド(THALOMID)およびTNP-470を含む。
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的、減少または阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、ＰＴＥＮまたはＣＤＣ２５の阻害剤、例えば、オカダ酸またはその誘導体である。
細胞分化過程を誘発する化合物は、例えばレチノイン酸、α− γ−またはδ−トコフェロールまたはα− γ−またはδ−トコトリエノールである。
ここで使用する用語シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、例えば、Ｃｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ(CELEBREX)、ロフェコキシブ(VIOXX)、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば、５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸またはルミラコキシブを含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“ビスホスホネート類”は、エチドロン、クロドロン、チルドロン、パミドロン、アレンドロン、イバンドロン、リセドロンおよびゾレドロン酸を含むが、これらに限定されない。 “エチドロン酸”は、例えば、商品名DIDRONELの下に市販されている形で、例えば、投与できる。 “クロドロン酸”は、例えば、商品名BONEFOSの下に市販されている形で、例えば、投与できる。 “チルドロン酸”は、例えば、商品名SKELIDの下に市販されている形で、例えば、投与できる。 “パミドロン酸”は、例えば、商品名AREDIA TMの下に市販されている形で、例えば、投与できる。 “アレンドロン酸”は、例えば、商品名FOSAMAXの下に市販されている形で、例えば、投与できる。 “イバンドロン酸”は、例えば、商品名BONDRANATの下に市販されている形で、例えば、投与できる。 “リセドロン酸”は、例えば、商品名ACTONELの下に市販されている形で、例えば、投与できる。 “ゾレドロン酸”は、例えば、商品名ZOMETAの下に市販されている形で、例えば、投与できる。
用語“ｍＴＯＲ阻害剤”は、mammalian target of rapamycin(ｍＴＯＲ)を阻害し、かつ抗増殖性活性を有する化合物、例えばシロリムス(Rapamune (登録商標) )、エベロリムス(Certican TM )、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８に関する。
ここで使用する用語“ヘパラナーゼ阻害剤”は、硫酸ヘパリン分解を標的、減少または阻害する化合物を意味する。 本用語は、ＰＩ−８８を含むが、これに限定されない。
ここで使用する用語“生物学的応答修飾剤”、リンホカインまたはインターフェロン類、例えば、インターフェロンγを意味する。
ここで使用する用語“Ｒａｓ発癌性アイソフォーム、例えば、Ｈ−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓの阻害剤”は、Ｒａｓの発癌性活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば、“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”、例えば、L-744832、DK8G557またはR115777(Zarnestra)を意味する。
ここで使用する用語“テロメラーゼ阻害剤”は、テロメラーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物を意味する。 テロメラーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物は、特にテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えば、テロメスタチンである。
ここで使用する用語“メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤”は、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物を意味する。 メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物は、例えば、ベンガミドまたはその誘導体である。
ここで使用する用語“プロテアソーム阻害剤”は、プロテアソームの活性を標的、減少または阻害する化合物を意味する。 プロテアソームの活性を標的、減少または阻害する化合物は、例えば、PS-341およびMLN 341を含む。
ここで使用する用語“マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤”または“ＭＭＰ阻害剤”は、コラーゲンペプチド摸倣性および非ペプチド摸倣性阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えば、ヒドロキサメートペプチド摸倣性阻害剤バチマスタットおよびその経口生体利用可能アナログマリマスタット(BB-2516)、プリノマスタット(AG3340)、メタスタット(NSC 683551)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270BまたはAAJ996を含むがこれらに限定されない。
ここで使用する用語“血液学的悪性腫瘍の処置に使用される薬剤”は、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体(Ｆｌｔ−３Ｒ)の活性を標的、減少または阻害する化合物；インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシル(fransyl)シトシン(ara-c)およびビスルファン；およびＡＬＫ阻害剤、例えば、未分化リンパ腫キナーゼを標的、減少または阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体(Ｆｌｔ−３Ｒ)の活性を標的、減少または阻害する化合物は、特にＦｌｔ−３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、PKC412、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、SU11248およびMLN518である。
ここで使用する用語“ＨＳＰ９０阻害剤”は、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的、減少または阻害する化合物；ユビキチンプロテアソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を標的、減少または阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。 ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的、減少または阻害する化合物は、特にＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７−アリルアミノ,１７−デメトキシゲルダナマイシン(１７ＡＡＧ)、ゲルダナマイシン誘導体、他のゲルダナマイシン関連化合物、ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。
ここで使用する用語“抗増殖性抗体”は、トラスツマブ(Herceptin TM )、トラスツマブ−ＤＭ１、エルロチニブ(Tarceva TM )、ベバシズマブ(Avastin TM )、リツキシマブ(リツキサン(登録商標) )、PRO64553(抗ＣＤ４０)および２Ｃ４抗体を含むが、これらに限定されない。 抗体は、例えば、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２個のインタクトな抗体から形成された多特異性抗体、および所望の生物学的活性を示す限り、抗体フラグメントを意味する。
急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)の処置のために、式(Ｉ)の化合物は、標準白血病治療と組み合わせて、特にＡＭＬの処置に使用される治療と組み合わせて使用できる。 特に、式(Ｉ)の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／または他のＡＭＬ処置に有用な薬剤、例えばダウノルビシン、アドリアマイシン、Ara-C、VP-16、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチンおよびPKC412と組み合わせて投与できる。
コード番号、一般名または商品名により同定した活性剤の構造は、標準概論“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えば、Patents International、例えば、IMS World Publicationsから取り得る。
式(Ｉ)の化合物と組み合わせて使用できる上記化合物は、文献に、例えば上に引用した文献に記載の通り、製造し、投与できる。
式(Ｉ)の化合物はまた既知の治療方法、例えば、ホルモン剤または特に照射と組み合わせて使用し得る。
式(Ｉ)の化合物は、特に放射線増感剤として、特に放射線療法に対する感受性が低い腫瘍の処置に使用し得る。
“組合せ”により、一つの投与量単位形態の固定された組合せ、または式(Ｉ)の化合物および相手を独立して同時にもしくは部杖ｂつに組合せ相手が協調的な、例えば相乗作用を示すことを可能にする間隔内で、もしくはこれらの任意の組み合わせて投与し得るパーツ・キット(kit of parts)のいずれも意味する。 ここで使用される用語“共投与”または“組合せ投与”などは、選択した組合せ相手を、それを必要とする単一対象(例えば患者)に投与することを包含することを意図し、複数薬剤を必ずしも同じ投与経路で同時に投与しない処置レジメンを含むことを意図する。 ここで使用する用語“組合せ剤”は、１種を超える活性成分の混合または組合せに由来する製品を意味し、複数活性成分の固定されたおよび固定されていない組合せの両方を含む。 用語“固定された組合せ”は、複数活性成分、例えば式(Ｉ)の化合物および組合せ相手を、両方とも一つの物または投与量として同時に患者に投与することを意味する。 用語“固定されていない組合せ”は、複数活性成分、例えば式(Ｉ)の化合物および組合せ相手を、別々の物として、同時に、一緒にまたは具体的時間制限なしに連続的に患者に投与することを含み、ここで、かかる投与は、患者体内で２化合物の治療的有効レベルを達成する。 後者はまたカクテル療法、例えば３種以上の活性成分の投与にも適用される。
以下の実施例は単に本発明を説明するものであり、いかなる方法でも本発明の範囲を限定することを意味しない。
実施例
以下の実施例は、その範囲を限定することなく本発明を説明するものである：
温度は摂氏度で示す。 特にことわらない限り、反応はｒｔで行う。 以下のＨＰＬＣ／ＭＳおよびＭＳ法を中間体および実施例化合物の製造に使用する：
ＨＰＬＣ方法：
方法Ａ(特にことわらない限り常に使用)
装置：Shimadzu SIL-10A
方法：直線勾配２−１００％ＣＨ ３ ＣＮ(０.１％ＴＦＡ)およびＨ ２ Ｏ(０.１％ＴＦＡ)４分＋２分１００％ＣＨ ３ ＣＮ(０.１％ＴＦＡ)；−１００％ＣＨ ３ ＣＮ(０.１％ＴＦＡ)に３分で戻る；２１５nmで検出、流速２mL／分、ＲＴ。 カラム：Nucleosil OD-5-100 C18(１５０×４.６mm)
ＨＰＬＣ方法：
方法Ｂ
システム：Agilent 1100 Series with Waters Micromass ZＱ
Ａ＝Ｈ ２ Ｏ／ＴＦＡ １０００：１およびＢ＝アセトニトリル／ＴＦＡ １０００：１の間のＨＰＬＣ直線勾配勾配１：２−１００％Ｂ、７分、次いで１００％Ｂ、２分、最後に１００−２％Ｂ、１分；カラム：CC125/4 Nucleosil 100-3 C18HD；
流速１.０ml／分。 ２１５nMで検出。
ＨＰＬＣ方法：
方法Ｃ
Ａ＝Ｈ ２ Ｏ／ＴＦＡ １０００：１およびＢ＝アセトニトリル／ＴＦＡ １０００：１の間のＨＰＬＣ直線勾配勾配１：２−１００％Ｂ、４.５分および１分、１００％Ｂ；カラム：Chromolith Performance １００mm×４.５mm(Merck, Darmstadt, Germany)；流速２ml／分。 ２１５nMで検出。
ＬＣ−ＭＳ方法：
システム：Agilent 1100 Series with Waters Micromass ZQ
カラム：XBridge C18、３×３０mm、２.５ミクロン流速：１.４−２.４mL／分溶離剤Ａ：５％アセトニトリルおよび０.８％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ ２ Ｏ
溶離剤Ｂ：０.６％ＨＣＯＯＨ含有アセトニトリル勾配：０−２.４分：１０％〜９５％のＢ
以下の実施例において、以下の略語を使用する：
全ての出発物質は、特にことわらない限り：ABCR、Acros、Aldrich、Alfa Aesar、Akos、Avocado、ChemBridge、Combi-Blocks、Fluka、Frontier Scientific、Lancaster、Matrix、Maybridgeのような、しかしこれらに限定されない商業的供給源から得る。
一般的合成スキーム：
中間体Ａ ８−ブロモ−１−(２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
２ Ｏで抽出した。 有機層をＮａ
２ ＳＯ
４で乾燥させ、蒸発させた。 残留物をジオキサンから凍結乾燥させて、表題化合物を明褐色固体として得た。 (HPLC: t
R 4.24分(方法A); M+H=387.0, 385.0 Br-Pattern MS-ES)
工程Ａ.１ ８−ブロモ−１−(２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
＊ ４
＊ −(２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−キノリン−３,４−ジアミン(工程Ａ.２、８４５mg、２.４４８mmol)およびＴＥＡ(１.７１ml、１２.２４mmol)のＤＣＭ(２０ml)中の混合物に、クロロ炭酸トリクロロメチル(０.３１０ml、２.５７mmol)を添加し、０℃で３０分間撹拌した。 ５分間後生成物が沈殿した。 ＲＭを濾過し、固体ケーキをＤＣＭで洗浄し、高真空下で乾燥させて、表題化合物をベージュ色固体として得た。 (HPLC: t
R 4.07分(方法A); M+H=372.9, 371.0 Br-Pattern MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 11.89 (s, br, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.61-8.36 (m, 1H), 8.25-8.02 (m, 1H), 8.02-7.86 (m, 1H), 7.78-7.55 (m, 1H), 7.46-7.22 (m, 1H), 7.18-6.92 (m, 1H), 3.77 (s, 3H))
工程Ａ.２ ６−ブロモ−Ｎ ＊ ４ ＊ −(２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−キノリン−３,４−ジアミン
２雰囲気下、ｒｔで２時間撹拌した。 ＲＭをセライトで濾過し、数回ＭｅＯＨで洗浄した。 濾液を蒸発乾固して、表題化合物を黄色固体として得た。 (HPLC: t
R 3.80分(方法A); M+H=347.0, 345.0 Br-Pattern MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 8.61 (s, 1H), 7.89-7.71 (m, 1H), 7.71-7.63 (m, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.47-7.46 (m, 1H), 7.39-7.27 (m, 1H), 6.75-6.58 (m, 1H), 6.08-6.00 (m, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.01 (s, 3H)。
工程Ａ.３ (６−ブロモ−３−ニトロ−キノリン−４−イル)−(２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−アミン
R 5.03分(方法A); M+H=376.9, 374.9 Br-Pattern MS-ES)
工程Ａ.４ ６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン
３ (７０ml)に添加した。 ＲＭを１２０℃で１７時間撹拌した。 ＲＭを氷浴で冷却し、ゆっくり氷水に滴下した。 沈殿を濾過し、冷水で洗浄した。 残留物をＤＣＭに溶解し、塩水で洗浄し、Ｎａ
２ ＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物をベージュ色固体として得た(HPLCt
R 3.64分(方法A))
以下の中間体を、中間体Ａについて記載した方法に準じて、２−メトキシピリジン−３−アミンの代わりに種々のアミノピリジン出発物質を使用して合成した：
・２−メチル−ピリジン−３−イルアミン(Ｂ、Aldrich, Buchs, Switzerland)
・３−メチル−ピリジン−２−イルアミン(Ｃ、Aldrich, Buchs, Switzerland)
・４−メチル−ピリジン−３−イルアミン(Ｄ、Aldrich, Buchs, Switzerland)
・ピリジン−３−イルアミン(Ｅ、Aldrich, Buchs, Switzerland)
・２−フルオロ−ピリジン−３−イルアミン(Ｆ、3B Scientific, Libertyville, USA)
・６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン(Ｇ、Fluorochem, Derbyshire, UK)
・２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イルアミン(Ｈ、AB Chemicals, Quebec, Canada)
・４−(５−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(Ｉ)；合成実施例９.１；工程９.１.１参照・４−[５−(８−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−６−メトキシ−ピリジン−２−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(Ｊ)；合成実施例１０.１；工程１０.１.１参照・６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン(Ｋ、Ark Pharm Inc., Libertyville, IL 60048 USA)
・Ｎ ＊ ２ ＊ −エチル−６,Ｎ ＊ ２ ＊ −ジメチル−ピリジン−２,５−ジアミン(Ｌ)、合成実施例１２.１；工程１０.１.１および１０.１.２参照・６−(２−メトキシ−エトキシ)−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン(Ｍ)、合成実施例１３.１；工程１３.１.１参照・２,６−ジメチル−ピリジン−３−イルアミン(Ｎ、Lancaster, Frankfurt am Main, Germany)
・Ｎ ＊ ２ ＊ −(２−メトキシ−エチル)−６,Ｎ ＊ ２ ＊ −ジメチル−ピリジン−２,５−ジアミン(Ｏ、合成実施例１５.１；工程１５.１.１参照)
・６−フルオロ−４−メチル−ピリジン−３−イルアミン(Ｐ、Apollo Scientific Ltd., Bredbury, UK)
・５−メチル−ピリジン−３−イルアミン(Ｑ、Aldrich, Buchs, Switzerland)
・２−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミン(Ｒ、Aldrich, Buchs, Switzerland)
・６,Ｎ ＊ ２ ＊ ,Ｎ ＊ ２ ＊ −トリメチル−ピリジン−２,５−ジアミン(Ｓ、合成実施例１９.１；工程１９.１.１および１９.１.２参照)
・Ｎ−(５−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−イル)−２−メトキシ−アセトアミド(Ｔ、合成実施例２０.１.１および２０.１.２参照)
・４−(５−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−イル)−１−メチル−ピペラジン−２−オン(Ｕ、合成実施例２１.１；工程２１.１.１および２１.１.２参照)
・６−(２−メトキシ−エトキシ)−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン(Ｖ、合成実施例２２.１；工程２２.１.１および２２.１.２参照)
・６−アゼチジン−１−イル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン(Ｗ、合成実施例２３.１；工程２３.１.１および２３.１.２参照)
・６−(３,３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン(Ｘ、合成実施例２４.１；工程２４.１.１および２４.１.２参照)
・２−メチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミン(Ｙ、合成実施例２５.１；工程２５.１.１および２５.１.２参照)
・Ｎ ＊ ２ ＊ −[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−エチル]−６,Ｎ ＊ ２ ＊ −ジメチル−ピリジン−２,５−ジアミン(Ｚ１、合成実施例２６.１；工程２６.１.１−２５.１.３参照)
・１−(５−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−イル)−ピロリジン−３−オール(Ｚ２；合成実施例２７.１；工程２７.１.１参照)
・６−[３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−アゼチジン−１−イル]−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン(Ｚ４、合成実施例２９.１；工程２９.１.１参照)
・２−(５−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−イル)−プロパン−２−オール(Ｚ５、合成実施例３１.１；工程３１.１.１−３１.１.３参照)
・(Ｓ)−１−(５−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−イル)−ピロリジン−３−オール(Ｚ６、合成実施例３２.１；工程３２.１.１参照)
・２−メチル−６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−アミン(Ｚ７、AKL Research LLP)
・(Ｒ)−１−(５−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−イル)−ピロリジン−３−オール(Ｚ８、合成実施例３４.１；工程３４.１.１参照)
・工程３５.１.２ ２−メチル−６−(３,３,４,４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−３−イルアミン(Ｚ９、合成実施例３５.１；工程３５.１.１参照)
ボロン酸およびエステル類・２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland)
・５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキソボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(ABCR, Karlsruhe, Gemany)
・５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３−トリフルオロ−メチル−ピリジン−２−イルアミン(実施例１.１；工程１.３.１および１.３.２参照)
・メチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン
・４−アミノカルボニルフェニルボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland)
・４−(Ｎ−メチルアミノカルボニル)フェニルボロン酸(ABCR, Karlsruhe, Germany)
・６−エトキシピリジン−３−ボロン酸(ABCR, Karlsruhe, Germany)
・６−(ヒドロキシメチル)ピリジン−３−ボロン酸(Aalen Chemical, Nanjing, China)
・２−アミノ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキソボロラン−２−イル)ピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland)
・３,４−ジメトキシフェニルボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland)
・２−(３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル(ABCR, Karlsruhe, Germany)
・３−キノリンボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland)
・６−(ジメチルアミノ)ピリジン−３−ボロン酸(Fluorochem Ltd, Derbyshire, United Kingdom)
・２−エトキシ−ピリミジン−５−ボロン酸(Apollo Scientific Ltd., Stockport, UK)
・６−(Ｂｏｃ−メチルアミノ)ピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステル(Alfa Aesar, Ward Hill, USA)
・１−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(実施例１.７；工程１.７.１参照)
・ジメチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン(Aldrich, Buchs, Switzerland)
・３−エトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(合成実施例２.１６；工程２.１６.１参照)
・３−(２−メトキシ−エトキシ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(合成実施例２.１７；工程２.１７.１参照)
・２−エトキシ−ピリジン−４−ボロン酸(Combi Blocks, San Diego, CA, USA)
・３−イソプロポキシ−２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(合成実施例２.１９.１参照)
・３−エトキシ−２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(合成実施例２.２０.１参照)
・エチル−[２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン(合成実施例２.２１.１参照)
・３−(２−メトキシ−エトキシ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(合成実施例８.８.１参照)
・３−(２−メトキシ−エトキシ)−２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(合成実施例８.９.１参照)
・イミダゾ[１,２−Ａ]ピリジン−６−ボロン酸(Combi Blocks, San Diego, CA, USA)
・イソプロピル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン(合成実施例２.２４参照)
・５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イルアミン(Apollo Scientific Ltd., Bredbury, UK)
・メチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン(合成実施例２.２６参照)
・３−エトキシ−２−メトキシメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(合成実施例２.２８参照)
・３−アゼチジン−１−イル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(合成実施例２.２９参照)
・３−メトキシ−２−メトキシメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(合成実施例２.３０参照)
・酢酸３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルメチルエステル(合成実施例２.３１参照)
・メチル−[２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン(合成実施例２.３２参照)
・工程７.８.１：ＦＳ−２３８４＝ＦＳ−２３３０ ２−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロパン−２−オール(合成実施例７.８参照)
・酢酸３−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルメチルエステル(合成実施例７.１０.１参照)
・[３−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−メチル−アミン(合成実施例７.１２.１参照)
・メチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル]−アミン(合成実施例７.１３.１参照)
・２−アミノ−Ｎ−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ニコチンアミド(合成実施例７.１４.１三種尾)
・３−エトキシメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルアミン(合成実施例７.１５.１参照)
・酢酸２−ジアセチルアミノ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イルメチルエステル(合成実施例７.１７.１参照)
・エチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン(合成実施例７.１８.１参照)
・[４−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン−２−イル]−メチル−アミン(合成実施例７.１９.１参照)
・３−イソプロポキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(合成実施例２０.５参照)
・３−イソプロポキシ−２−メトキシメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(合成実施例２３.２参照)
・１−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−シクロ−ブタンカルボニトリル(合成実施例３１.８参照)
・[３−クロロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−メチル−アミン(合成実施例３２.４参照)
・エチル−[４−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン(合成実施例３２.９参照)
・酢酸３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルメチルエステル(合成実施例３３.２参照)
・エチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル]−アミン(合成実施例３４.２参照)
・２−メチル−２−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピオニトリル(合成実施例３４.５参照)
実施例１.１ １−(２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
２ (ＰＰｈ
３ )
２ （４.９１mg、０.００７mmol)および１Ｍ Ｋ
２ ＣＯ
３ (０.３５０ml、０.３５０mmol)を１００℃で１５分間撹拌した。 ＲＭをｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ
２ Ｏで抽出した。 有機層をＮａ
２ ＳＯ
４で乾燥させ、蒸発させた。 残留物をシリカゲル(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ４％)で精製した。 生成物含有フラクションを一緒に蒸発させて、高真空下で凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。 (HPLC: t
R 4.21分(方法A); M+H=414.1 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.55-8.45 (m, 1H), 8.23-8.01 (m, 3H), 7.95-7.85 (m, 1H), 7.75-7.65 (m, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 1H), 6.95-6.85 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.61 (s, 3H))。
実施例１.２ １−(２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.85分(方法A); M+H=423.1 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 11.75 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.55-8.45 (m, 1H), 8.22-8.05 (m, 3H), 8.05-7.89 (m, 2H), 7.60-7.45 (m, 1H), 7.44-7.30 (m, 1H), 7.25-7.15 (m, 1H), 6.55-6.45 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.62 (s, 3H))。
実施例１.３ ８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−(２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.04分(方法A); M+H=467.1 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.55-8.40 (m, 1H), 8.35-8.25 (m, 1H), 8.10-7.90 (m, 3H), 7.70-7.55 (m, 1H), 7.40-7.28 (m, 1H), 7.10-7.00 (m, 1H), 6.75 (s, br, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.62 (s, 3H))。
工程１.３.１ ５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３−トリフルオロ−メチル−ピリジン−２−イルアミン
工程１.３.２ ５−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン。
５.３７ｇ(３２.８mmol)の３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン(Fluorochem Ltd., Derbyshire, United Kingdom)の１００mlの乾燥ＣＨ ３ ＣＮ溶液に、６.４５ｇのＮＢＳを４等分し、１時間かけて、０−５℃でアルゴン下添加する。 冷却浴を外し、撹拌を３時間続ける。 溶媒を真空下蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水および塩水で洗浄する。 有機相をＮａ ２ ＳＯ ４で乾燥させ、蒸発させる。 表題化合物は赤みがかった黄色油状物であり、それを暗所で５時間、ＲＴおよび高い真空下で乾燥させた後、さらに精製せずに次工程に使用する。 ES-MS (M+1): =239; 241; HPLC: t R =5.501分間。
実施例１.４ １−(２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.54分(方法A); M+H=413.1 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 8.94 (s, 1H), 8.57-8.44 (m, 1H), 8.18-8.10 (m, 1H), 8.08-8.00 (m, 1H), 8.00-7.92 (m, 1H), 7.86-7.78 (m, 1H), 7.44-7.36 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.06-6.98 (m, 1H), 6.9-6.8 (m, br, 1H), 6.54-6.43 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.78 (d, 3H)。
実施例１.５ ８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−１−(２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.45分(方法A); M+H=427.8 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.55-8.45 (m, 1H), 8.18-8.05 (m, 3H), 7.91-7.82 (m, 1H), 7.70-7.62 (m, 1H), 7.37-7.30 (m, 1H), 7.12-7.04 (m, 1H), 6.90-6.79 (m, 1H), 4.31 (q, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 1.31 (t, 3H))。
実施例１.６ ４−[１−(２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ベンズアミド
(HPLC: t
R 3.84分(方法A); M+H=426.0 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.55-8.45 (m, 1H), 8.18-8.14 (m, 1H), 8.14-8.09 (m, 1H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.92-7.88 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 3H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.60 (s, 3H))。
実施例１.７ １−(２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.18分(方法A); M+H=437.1 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.02 (s, 1H), 8.56-8.50 (m, 1H), 8.22-8.17 (m, 2H), 8.16-8.11 (m, 1H), 8.03-7.99 (m, 1H), 7.99-7.95 (m, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 6.54-6.48 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.60 (s, 3H))。
工程１.７.１ １−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン。
２ Ｏを添加し、混合物を抽出した。 有機層をＮａ
２ ＳＯ
４で乾燥させ、蒸発させて、表題化合物をベージュ色固体として得た。
(M+H=259.1 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 8.46 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.29 (s, 12H))。
実施例１.８ ８−(６−フルオロ−ピリジン−３−イル)−１−(２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.16分(方法A); M+H=402.1 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.05 (s, 1H), 8.53-8.48 (m, 1H), 8.22-8.13 (m, 3H), 8.03-7.97 (m, 1H), 7.97-7.92 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.63 (s, 3H))。
実施例１.９ ８−(２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１−(２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.06分(方法A); M+H=428.1 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.53-8.52 (m, 1H), 8.36 (s, 2H), 8.16-8.15 (m, 1H), 8.10-8.08 (m, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.15 (s, 6H)。
実施例２.１ ８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.08分(方法A); M+H=412.1 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.04 (s, 1H), 8.80-8.70 (m, 1H), 8.21-8.00 (m, 3H), 7.95-7.85 (m, 1H), 7.75-7.55 (m, 2H), 7.00-6.87 (m, 1H), 6.90-6.80 (m, 1H), 4.31 (q, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.31 (t, 3H))。
実施例２.２ ３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.58分(方法A); M+H=398.2 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.85-8.70 (m, 1H), 8.35-8.00 (m, 4H), 7.90-7.75 (m, 1H), 7.65-7.50 (m, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 6.90-6.80 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.29 (s, 3H))。
実施例２.３ ４−[３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ベンズアミド
(HPLC: t
R 3.63分(方法A); M+H=410.1 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.05 (s, 1H), 8.81-8.74 (m, 1H), 8.17-8.11 (m, 1H), 8.11-8.06 (m, 1H), 8.04-7.99 (m, 1H), 7.97-7.92 (m, 1H), 7.91-7.86 (m, 2H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.07-6.98 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.29 (s, 3H))。
実施例２.４ Ｎ−メチル−４−[３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ベンズアミド
(HPLC: t
R 3.73分(方法A); M+H=424.1 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.05 (s, 1H), 8.82-8.71 (m, 1H), 8.53-8.46 (m, 1H), 8.16-8.11 (m, 1H), 8.11-8.06 (m, 1H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.86-7.81 (m, 2H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.77 (d, 3H), 2.29 (s, 3H))。
実施例２.５ ８−(２−エトキシ−ピリミジン−５−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.91分(方法A); M+H=413.1 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.06 (s, 1H), 8.80-8.70 (m, 1H), 8.60-8.45 (m, 2H), 8.25-7.90 (m, 3H), 7.65-7.52 (m, 1H), 7.00-6.85 (m, 1H), 4.36 (q, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.32 (t, 3H))。
実施例２.６ ８−(６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.30分(方法A); M+H=398.1 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz): 9.07 (s, 1H), 8.84-8.70 (m, 1H), 8.45-8.30 (m, 1H), 8.25-7.90 (m, 3H), 7.85-7.75 (m, 1H), 7.70-7.44 (m, 2H), 7.05-6.95 (m, 1H), 5.55-5.40 (m, 1H), 4.60-4.50 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
実施例２.７ ８−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.35分(方法A); M+H=383.1 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.83-8.72 (m, 1H), 8.15-7.99 (m, 2H), 7.88-7.76 (m, 2H), 7.65-7.56 (m, 1H), 7.42-7.32 (m, 1H), 6.93-6.80 (m, 1H), 6.53-6.38 (m, 1H), 6.19 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.29 (s, 3H))。
実施例２.８ ３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−８−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.69分(方法A); M+H=407.1 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 11.70 (s, br, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.82-8.72 (m, 1H), 8.56-8.45 (m, 1H), 8.25-8.18 (m, 1H), 8.18-8.06 (m, 2H), 8.00-7.93 (m, 1H), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.56-7.43 (m, 1H), 7.04-6.96 (m, 1H), 6.53-6.40 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
実施例２.９ ８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.99分(方法A); M+H=427.1 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.82-8.71 (m, 1H), 8.14-8.02 (m, 2H), 7.96-7.88 (m, 1H), 7.63-7.54 (m, 1H), 7.04-6.91 (m, 3H), 6.79-6.71 (m, 1H), 3.77 (s, 6H), 3.63 (s, 3H), 2.31 (s, 3H))。
実施例２.１０ ８−[６−(３−ジメチルアミノ−プロポキシ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.51分(方法A); M+H=469.6 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.05 (s, 1H), 8.81-8.71 (m, 1H), 8.19-8.10 (m, 1H), 8.10-8.04 (m, 2H), 7.92-7.84 (m, 1H), 7.73-7.65 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 6.91-6.83 (m, 1H), 4.33 (t, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.23-3.13 (m, 2H), 2.79 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.15-2.03 (m, 2H))。
実施例２.１１ ８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.80分(方法A); M+H=451.0 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.02 (s, 1H), 8.78-8.70 (m, 1H), 8.28-8.20 (m, 1H), 8.13-8.03 (m, 2H), 7.98-7.91 (m, 1H), 7.63-7.52 (m, 2H), 6.92-6.83 (m, 1H), 6.80-6.69 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.29 (s, 3H))。
実施例２.１２ ８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.90分(方法A); M+H=398.2 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.04 (s, 1H), 8.84-8.72 (m, 1H), 8.19-8.10 (m, 2H), 8.10-8.04 (m, 1H), 7.93-7.85 (m, 1H), 7.70-7.63 (m, 1H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.01-6.91 (m, 1H), 6.91-6.82 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.30 (s, 3H))。
実施例２.１３ ３−メチル−８−(６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−
ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.46分(方法A); M+H=396.9 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.82-8.74 (m, 1H), 8.09-8.00 (m, 2H), 7.98-7.91 (m, 1H), 7.84-7.76 (m, 1H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 6.88-6.81 (m, 1H), 6.77-6.70 (m, 1H), 6.48-6.39 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.77 (d, 3H), 2.28 (s, 3H))。
実施例２.１４ ３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−８−(１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.93分(方法A); M+H=421.1 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.05 (s, 1H), 8.84-8.75 (m, 1H), 8.20-8.13 (m, 2H), 8.13-8.06 (m, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.08-6.99 (m, 1H), 6.54-6.46 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.32 (s, 3H))。
実施例２.１５ ８−(２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−
１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.78分(方法A); M+H=412.1 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.03 (s, 1H), 8.83-8.78 (m, 1H), 8.36-8.30 (m, 2H), 8.14-8.08 (m, 1H), 8.08-8.03 (m, 1H), 7.91-7.84 (m, 1H), 7.65-7.59 (m, 1H), 6.91-6.86 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.15 (s, 6H), 2.31 (s, 3H))。
実施例２.１６ ８−(５−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.06分(方法B); M+H=412.1 MS-ES.)
工程２.１６.１ ３−エトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン 表題化合物を、工程１.３.１に準じる方法により、３−ブロモ−５−エトキシピリジン(SynChem, Des Plaines, USA)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。 (HPLC: t R 2.45分(方法C); M+H=250 MS-ES)。
実施例２.１７ ８−[５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.95分(方法C); M+H=442.1 MS-ES.
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.09 (s, 1H), 8.76 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.17-8.09 (m, 3H), 8.01-7.99 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.21-4.19 (m, 2H), 3.74-3.72 (m, 2H), 3.65 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.32 (s, 3H))。
工程２.１７.１ ３−(２−メトキシ−エトキシ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
R 2.10分(方法C))。
工程２.１７.２ ３−ブロモ−５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン
２ ＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。 残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン／ＭｅＯＨ ０％〜３％)で精製して、表題化合物を油状物として得た。 (HPLC: t
R 2.38分(方法C); M+H=232, 234 MS-ES)。
実施例２.１８ ８−(２−エトキシ−ピリジン−４−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.58分(方法B); M+H=412.1 MS-ES.)
実施例２.１９ ８−(５−イソプロポキシ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.27分(方法B); M+H=440.1 MS-ES,
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.07 (s, 1H), 8.76-8.75 (m, 1H), 8.16-8.14 (m, 1H), 8.10-8.08 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.98-7.96 (m, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.63-4.61 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.32 (s, 3H))。
工程２.１９.１ ３−イソプロポキシ−２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
R 2.21分(方法C); M+H=278 MS-ES)。
工程２.１９.２ ５−ブロモ−３−イソプロポキシ−２−メチル−ピリジン
３で洗浄した。 水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ
２ ＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。 残留物をシリカゲルに乾燥充填し、ＭＰＬＣ(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０％〜３０％)で精製して、表題化合物をオレンジ色油状物として得た(HPLC: t
R 2.47分(方法C); M+H=230, 232 MS-ES)。
工程２.１９.３ ５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン
２ ＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を灰色固体として得た。 (HPLC: t
R 1.52分(方法C); M+H=187, 189 MS-ES)。
工程２.１９.４ ５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ−ピリジン
４ Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。 合わせた有機層を塩水(４×)で洗浄し、Ｎａ
２ ＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。 残留物を濃ＨＣｌ(２０ml)中で１３時間、１００℃で撹拌した。 冷却後、反応混合物を１０Ｍ 水性ＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。 有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ
２ ＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。 残留物をシリカゲルに乾燥充填し、ＭＰＬＣ(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０％〜１５％)で精製して、表題化合物を黄色固体として得た。 (HPLC: t
R 2.84(方法C)。
実施例２.２０ ８−(５−エトキシ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.08分(方法B); M+H=426.1 MS-ES)
工程２.２０.１ ３−エトキシ−２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
実施例２.２１ ８−(５−エチルアミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.95分(方法B); M+H=425.1 MS-ES,
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.05 (s, 1H), 8.76-8.75 (m, 1H), 8.16-8.14 (m, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 8.09-8.08 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.25-5.23 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.09-3.06 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 1.24-1.23 (m, 3H))。
工程２.２１.１ エチル−[２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン
R 1.85分(方法C); M+H=263.2 MS-ES)。
工程２.２１.２ (５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−エチル−アミン３００mg(１.６０４mMol)の５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン(工程２.１９.３)をＣＨ ２ Ｃｌ ２ (３０mL)に溶解し、酢酸(０.３mL；５.２４mMol)およびアセトアルデヒド(７０.７mg、１.６０４mMol)を添加し、混合物を１.５時間、ＲＴで撹拌し続ける。 これにＮａＢＨ(ＯＡｃ) ３ (８５０mg；４.０１mMol)を添加し、反応混合物をＲＴで４時間撹拌し続ける。
反応混合物をＮａＨＣＯ ３ (２０mL飽和溶液)でクエンチし、ＣＨ ２ Ｃｌ ２ (２×５０mL)で抽出する。 合わせた有機層をＮａ ２ ＳＯ ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。 粗生成物の精製をシリカゲル(ＣＨ ２ Ｃｌ ２ ／ｉＰｒｏｐ ０％〜３％で溶出)で行い、表題化合物を油状物として得る。
(M+H=217.0 MS-ES)。
実施例２.２２ ８−(５−エトキシ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−エトキシ−２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジンおよび中間体Ｂを使用して合成した。
(HPLC: t
R 4.08分(方法B); M+H=426.1 MS-ES)。
実施例２.２３ ８−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.41分(方法A); M+H=407.1 MS-ES);
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d
6 ) δ ppm 9.07 (s, 1 H), 8.80 (d, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 7.89 - 8.00 (m, 2 H), 7.53 - 7.67 (m, 3 H), 6.90 - 7.02 (m, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H))。
実施例２.２４ ８−(５−イソプロピルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.60分(方法A); M+H=425.2 MS-ES,
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.06 (s, 1H), 8.75-8.74 (m, 1H), 8.14-8.13 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.92-7.91 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.90-5.88 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.17-1.16 (m, 6H))。
工程２.２４.１ イソプロピル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン
R 1.91分(方法C); M+H=263.2 MS-ES)。
工程２.２４.２ (５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−イソプロピル−アミン
３を反応混合物に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。 有機相を水(３×)および塩水(３×)で洗浄した。 それをＮａ
２ ＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。 真空下で乾燥後、表題化合物を褐色固体として得た(５５６mg)。 (HPLC: t
R 2.14分(方法C); M+H=215.0 MS-ES)。
実施例２.２５ ８−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.358分(方法A); M+H=383.1 MS-ES;
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d
6 ) δ ppm 9.05 (s, 1 H), 8.76 (dd, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 8.08 (dd, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.78 (dd, 1 H), 7.53 - 7.65 (m, 2 H), 6.97 (d, 1 H), 6.89 (t, 1 H), 5.44 (s, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H))。
実施例２.２６ ３−メチル−８−(５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.492分(方法A); M+H=397.1 MS-ES,
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d
6 ) δ ppm 9.06 (s, 1 H), 8.76 (d, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 7.85 - 7.98 (m, 2 H), 7.77 (d, 1 H), 7.60 (dd, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 6.11 (d, 1 H), 3.64 (s, 3 H), 2.70 (d, 3 H), 2.31 (s, 3 H)。
工程２.２６.１ メチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミンＣＭ−１４８６
R 1.58分(方法C); M+H=235.2 MS-ES)。
工程２.２６.２ (５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−メチル−アミン
３を反応混合物に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。 有機相を水(３×)および塩水(３×)で洗浄した。 それをＮａ
２ ＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。 真空下で乾燥後、表題化合物を白色固体として得た(５０５mg)。 (HPLC: t
R 1.73分(方法C); M+H=187.0 MS-ES)。
実施例２.２７ ８−(６−ジメトキシメチル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.775分(方法A); M+H=472.2 MS-ES,
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d
6 ) δ ppm 9.09 (s, 1 H), 8.72 - 8.82 (m, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 8.08 - 8.15 (m, 2 H), 8.03 (dd, 1 H), 7.61 (dd, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 5.57 (s, 1 H,) 3.87 (s, 3 H), 3.65 (s, 3 H), 3.20 - 3.40 (m, 6 H), 2.32 (s, 3 H))。
工程２.２７.１ ３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−８−(４,４,５,５テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
２ (ｄｐｐｆ)(１５.７mg；０.０２１mmol)および酢酸カリウム(１４４mg；１.４７２mmol)を添加した。 混合物をアルゴン雰囲気下に維持し、１７時間、１００℃で撹拌した。 ＲＴに冷却後、ＥｔＯＡｃ(１００mL)を添加し、混合物を水（２×）で抽出した。 減圧下溶媒除去後、表題化合物をを褐色油状物として得て、それを次工程にさらに精製せずに使用した。 (HPLC: t
R 3.350分(方法A); M+H=417.2 MS-ES)。
実施例２.２８ ８−(５−エトキシ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.883分(方法A); M+H=456.2 MS-ES)。
工程２.２８.１ ３−エトキシ−２−メトキシメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
R 2.27分(方法C); M+H=2.94 MS-ES)。
工程２.２８.２ ５−ブロモ−３−エトキシ−２−メトキシメチル−ピリジン
R 2.62分(方法C); M+H=248.0 MS-ES)。
工程２.２８.３ (５−ブロモ−３−エトキシ−ピリジン−２−イル)−メタノール
３ (３５mL)を添加し、ｒｔで１５時間撹拌した。 懸濁液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×１００ml)で抽出した。 合わせた有機層を５０ml 飽和水性ＮａＨＣＯ
３および５０ml 塩水で洗浄し、Ｎａ
２ ＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を１.０６ｇのオレンジ色固体として得る(１.０６ｇ)。 (HPLC: t
R 2.03分(方法C); M+H=232, 234 MS-ES)。
工程２.２８.４ ５−ブロモ−３−エトキシ−２−メチル−ピリジン−１−オキシド
２ Ｃｌ
２ (３５mL)溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ(１.４５ｇ；５.８８mmol)を添加し、混合物をＲＴでアルゴン下、１４時間撹拌した。 反応混合物を２００ml ＣＨ
２ Ｃｌ
２ (２００mL)で希釈し、飽和水性Ｎａ
２ ＣＯ
３ (１×１００mL)、飽和水性ＮａＨＣＯ
３ (３×１００mL)および１００ml 塩水で洗浄し、Ｎａ
２ ＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。 表題化合物(１.１３ｇ)を灰白色固体として得た。 (HPLC: t
R 2.51分(方法C); M+H=232.0 MS+ES)。
工程２.２８.５ ５−ブロモ−３−エトキシ−２−メチル−ピリジン
３ (５０mL)および５０ 塩水で洗浄し、Ｎａ
２ ＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。 精製を予吸収シリカゲル(Combi flashクロマトグラフィー(４０ｇカラム、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０％−３０％、２５分)で行い、表題化合物(１.０６ｇ)を明黄色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔ
Ｒ ２.２４分(方法Ｃ)；Ｍ＋Ｈ＝２１８.０ ＭＳ＋ＥＳ)。
工程２.２８.６ ５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン
２ ＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。 真空下で乾燥後、表題化合物を黒色固体として得た(４.４７ｇ)。 (HPLC: t
R 1.49分(方法C); M+H=186.9 MS+ES)。
工程２.２８.７ ５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ−ピリジン
２ ＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。 残留物を７０mLの濃ＨＣｌに溶解し、混合物を１００℃に加熱した。 １６時間後、混合物を１０Ｍ ＮａＯＨ(８５mL)で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。 合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ
２ ＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。 真空下で乾燥後、表題化合物を褐色油状物として得た(５.４３ｇ)。 (HPLC: t
R 2.92分(方法C); M+H=217.0 MS+ES)。
実施例２.２９ ８−(５−アゼチジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.650分(方法A); M+H=423.2 MS-ES)。
工程２.２９.１ ３−アゼチジン−１−イル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
R 1.93分(方法C); M+H=261.1 MS-ES)。
工程２.２９.２ ３−アゼチジン−１−イル−５−ブロモ−ピリジン
R 2.10分(方法C); M+H=213.0 MS-ES)。
実施例２.３０ ８−(５−メトキシ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.625分(方法A); M+H=442.2 MS-ES)。
工程２.３０.１ ３−メトキシ−２−メトキシメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
R 3.467分(方法A); M+H=280.1 MS-ES)。
工程２.３０.２ ５−ブロモ−３−メトキシ−２−メトキシメチル−ピリジン
３ Ｉ(４８０mg；３.３８mmol)を添加した。 反応物をＲＴに温め、３時間撹拌した。 ＥｔＯＡｃ(１００mL)を添加し、混合物を水(２×)で抽出した。 減圧下溶媒除去後、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(ＣＨ
２ Ｃｌ
２ ／ＭｅＯＨ ９８／２で溶出)で精製して、表題化合物を得た(６０７mg). (HPLC: t
R 4.433分(方法A); M+H=233.0 MS-ES)。
実施例２.３１ ８−(５−エチルアミノ−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.517分(方法A); M+H=441.2 MS-ES)。
工程２.３１.１ 酢酸３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルメチルエステル
R 3.09分(方法C); M+H=421 MS-ES)。
工程２.３１.２ 酢酸５−ブロモ−３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ)−ピリジン−２−イル−メチルエステル
３で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。 有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ
２ ＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。 残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０％〜３０％)で精製して、表題化合物含有フラクションの蒸発後、油状物を得た(HPLC: t
R 3.51分(方法C); M+H=373, 375 MS-ES)。
工程２.３１.３ (５−ブロモ−２−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル)−エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２ ＣＯ
３ 、飽和水性ＮａＨＣＯ
３ (４×)および塩水で洗浄し、Ｎａ
２ ＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空で乾燥させて、表題化合物を油状物として得た(HPLC: t
R 3.02分(方法C); M+H=331, 333 MS-ES)。
工程２.３１.４ (５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３ 、塩水で洗浄し、Ｎａ
２ ＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。 残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０％〜３０％)で精製して、表題化合物含有フラクションの蒸発後、油状物を得た(HPLC: t
R 3.41分(方法C); M+H=315, 317 MS-ES)。
実施例２.３２ ３−メチル−８−(６−メチル−５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.567分(方法A); M+H=411.1 MS-ES,
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d
6 ) δ ppm 9.05 (s, 1 H), 8.76 (d, 1 H), 8.10 (dd, 2 H), 7.93 (dd, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.59 (dd, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 6.51 (s, 1 H) 5.52 (d, 1 H), 3.64 (s, 3 H), 2.73 (d, 3 H), 2.30 (d, 6 H))。
工程２.３２.１ メチル−[２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン
R 1.64分(方法C); M+H=249.2 MS+ES)。
工程２.３２.２ (５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−メチル−アミン
R 1.88分(方法C); M+H=203.1 MS+ES)。
実施例３.１ ８−(２−エトキシ−ピリミジン−５−イル)−３−メチル−１−(３−メチル−ピリジン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.08分(方法A); M+H=413.1 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.06 (s, 1H), 8.65-8.55 (m, 1H), 8.55-8.50 (m, 2H), 8.20-8.08 (m, 2H), 8.00-7.90 (m, 1H), 7.75-7.65 (m, 1H), 6.75-6.60 (m, 1H), 4.36 (q, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.32 (t, 3H))。
実施例３.２ ３−メチル−１−(３−メチル−ピリジン−２−イル)−８−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.82分(方法A); M+H=407.1 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 11.73 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.68-8.59 (m, 1H), 8.19-8.06 (m, 3H), 8.01-7.94 (m, 1H), 7.94-7.86 (m, 1H), 7.77-7.67 (m, 1H), 7.59-7.49 (m, 1H), 6.80-6.68 (m, 1H), 6.54-6.43 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.24 (s, 3H))。
実施例３.３ ４−[３−メチル−１−(３−メチル−ピリジン−２−イル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ベンズアミド
(HPLC: t
R 3.74分(方法A); M+H=410.1 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.06 (s, 1H), 8.67-8.58 (m, 1H), 8.16-8.09 (m, 2H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.92-7.86 (m, 2H), 7.69-7.75 (m, 1H), 7.43-7.36 (m, 3H), 6.82-6.76 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.24 (s, 3H))。
実施例３.４ ３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１−(３−メチル−ピリジン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.72分(方法A); M+H=398.1 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.66-8.56 (m, 1H), 8.35-8.15 (m, 2H), 8.15-8.10 (m, 1H), 8.10-8.06 (m, 1H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 6.62-6.58 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.81 (d, 3H), 2.24 (s, 3H))。
実施例３.５ Ｎ−メチル−４−[３−メチル−１−(３−メチル−ピリジン−２−イル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ベンズアミド
(HPLC: t
R 3.85分(方法A); M+H=424.1 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.06 (s, 1H), 8.66-8.61 (m, 1H), 8.53-8.45 (m, 1H), 8.17-8.07 (m, 2H), 7.97-7.91 (m, 1H), 7.90-7.82 (m, 2H), 7.769-7.67 (m, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 6.83-6.75 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.78 (d, 3H), 2.24 (s, 3H))。
実施例３.６ ８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(３−メチル−ピリジン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.33分(方法A); M+H=412.1 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.03 (s, 1H), 8.64-8.57 (m, 1H), 8.15-8.06 (m, 3H), 7.91-7.84 (m, 1H), 7.75-7.67 (m, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 6.87-6.81 (m, 1H), 6.70-6.65 (m, 1H), 4.31 (q, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.31 (t, 3H))。
実施例３.７ ８−[６−(３−ジメチルアミノ−プロポキシ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(３−メチル−ピリジン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.61分(方法A); M+H=469.1 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.04 (s, 1H), 8.64-8.57 (m, 1H), 8.15-8.06 (m, 3H), 7.92-7.81 (m, 1H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.68-7.60 (m, 1H), 6.87-6.81 (m, 1H), 6.70-6.64 (m, 1H), 4.28 (t, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.22-2.14 (m, 6H), 1.91-1.80 (m, 2H))。
実施例３.８ ３−メチル−１−(３−メチル−ピリジン−２−イル)−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.90分(方法A); M+H=418.1 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.09 (s, 1H), 8.84-8.74 (m, 1H), 8.71-8.63 (m, 1H), 8.42-8.33 (m, 1H), 8.23-8.17 (m, 1H), 8.17-8.09 (m, 2H), 8.06-7.99 (m, 2H), 7.82-7.72 (m, 2H), 7.69-7.63 (m, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.26 (s, 3H))。
実施例３.９ ８−(６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(３−メチル−ピリジン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.41分(方法A); M+H=398.1 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.06 (s, 1H), 8.65-8.58 (m, 1H), 8.41-8.35 (m, 1H), 8.18-8.08 (m, 2H), 7.96-7.89 (m, 1H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.75-7.67 (m, 1H), 7.54-7.44 (m, 1H), 6.81-6.72 (m, 1H), 5.47 (t, 1H), 4.57 (d, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.24 (s, 3H))。
実施例３.１０ ８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−３−メチル−１−(３−メチル−ピリジン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.18分(方法A); M+H=427.1 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.68-8.59 (m, 1H), 8.17-8.03 (m, 2H), 7.93-7.86 (m, 1H), 7.74-7.66 (m, 1H), 7.01-6.92 (m, 2H), 6.78-6.70 (m, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.62 (s, 3H), 2.23 (s, 3H))。
実施例３.１１ ８−(６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(３−メチル−ピリジン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.55分(方法A); M+H=411.1 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.68-8.53 (m, 1H), 8.17-8.09 (m, 1H), 8.09-7.99 (m, 2H), 7.90-7.78 (m, 1H), 7.75-7.66 (m, 1H), 7.47-7.38 (m, 1H), 6.69-6.59 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.04 (s, 6H), 2.24 (s, 3H))。
実施例３.１２ ８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(３−メチル−ピリジン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.00分(方法A); M+H=451.0 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.64-8.56 (m, 1H), 8.27-8.20 (m, 1H), 8.15-8.03 (m, 2H), 7.96-7.90 (m, 1H), 7.71-7.62 (m, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 6.73 (s, 2H), 6.64-6.58 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.23 (s, 3H))。
実施例３.１３ ８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(３−メチル−ピリジン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.13分(方法A); M+H=398.1 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.65-8.56 (m, 1H), 8.15-8.07 (m, 3H), 7.91-7.82 (m, 1H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 6.90-6.82 (m, 1H), 6.72-6.64 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.23 (s, 3H))。
実施例４.１ ８−(６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.33分(方法A); M+H=398.1 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.07 (s, 1H), 8.80-8.70 (m, 2H), 8.42-8.33 (m, 1H), 8.20-8.10 (m, 1H), 8.00-7.90 (m, 1H), 7.83-7.72 (m, 1H), 7.71-7.62 (m, 1H), 7.55-7.44 (m, 1H), 7.05-6.95 (m, 1H), 5.50-5.40 (m, 1H), 4.69-4.52 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.17 (s, 3H))。
実施例４.２ ８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.09分(方法A); M+H=412.1 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.04 (s, 1H), 8.80-8.69 (m, 2H), 8.18-8.05 (m, 2H), 7.92-7.84 (m, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.66-7.57 (m, 1H), 6.96-6.89 (m, 1H), 6.86-6.81 (m, 1H), 4.32 (q, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.31 (t, 3H))。
実施例４.３ ８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.93分(方法A); M+H=398.2 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.06 (s, 1H), 8.80-8.71 (m, 2H), 8.16-8.06 (m, 2H), 7.95-7.87 (m, 1H), 7.71-7.60 (m, 2H), 6.96-6.91 (m, 1H), 6.91-6.81 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.16 (s, 3H))。
実施例４.４ ８−(６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.47分(方法A); M+H=411.2 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.79-8.70 (m, 2H), 8.10-8.01 (m, 2H), 7.89-7.80 (m, 1H), 7.72-7.63 (m, 1H), 7.46-7.36 (m, 1H), 6.92-6.85 (m, 1H), 6.71-6.60 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.04 (s, 6H), 2.16 (s, 3H))。
実施例５.１ ８−(６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.29分(方法A); M+H=384.1 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.06 (s, 1H), 8.99-8.80 (m, 2H), 8.50-8.40 (m, 1H), 8.28-8.10 (m, 2H), 8.00-7.90 (m, 1H), 7.85-7.71 (m, 2H), 7.55-7.45 (m, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 5.55-5.43 (m, 1H), 4.66-4.47 (m, 2H), 3.62 (s, 3H))。
実施例５.２ ８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−３−メチル−１−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.05分(方法A); M+H=413.1 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.96-8.90 (m, 1H), 8.89-8.80 (m, 1H), 8.25-8.15 (m, 1H), 8.12-8.05 (m, 1H), 7.95-7.87 (m, 1H), 7.81-7.74 (m, 1H), 7.17-7.10 (m, 1H), 7.04-6.94 (m, 2H), 6.82-6.75 (m, 1H), 3.77 (s, 6H), 3.61 (s, 3H))。
実施例５.３ ８−(６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.43分(方法A); M+H=397.1 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.92-8.86 (m, 2H), 8.20-8.15 (m, 1H), 8.13-8.10 (m, 1H), 8.10-8.04 (m, 1H), 7.89-7.83 (m, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.08-7.02 (m, 1H), 6.69-6.63 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.04 (s, 6H))。
実施例５.４ ８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.93分(方法A); M+H=384.1 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.03 (s, 1H), 8.92-8.89 (m, 1H), 8.88-8.85 (m, 1H), 8.21-8.16 (m, 1H), 8.16-8.14 (m, 1H), 8.14-8.10 (m, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.90-6.85 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.61 (s, 3H))。
実施例６.１ ８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−１−(２−フルオロ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.39分(方法A); M+H=416.0 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.04 (s, 1H), 8.62-8.53 (m, 1H), 8.52-8.43 (m, 1H), 8.21-8.07 (m, 2H), 7.95-7.86 (m, 1H), 7.80-7.70 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 1H), 6.90-6.80 (m, 1H), 4.31 (q, 2H), 3.61 (s, 3H), 1.30 (t, 3H))。
実施例６.２ ８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−(２−フルオロ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.09分(方法A); M+H=455.3 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.60-8.52 (m, 1H), 8.52-8.45 (m, 1H), 8.34-8.26 (m, 1H), 8.13-8.05 (m, 1H), 8.00-7.93 (m, 1H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H), 6.74 (s, 2H), 3.61 (s, 3H))。
実施例６.３ １−(２−フルオロ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.88分(方法A); M+H=411.0 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 11.74 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.65-8.55 (m, 1H), 8.55-8.45 (m, 1H), 8.24-8.11 (m, 2H), 8.02-7.95 (m, 1H), 7.83-7.72 (m, 2H), 7.57-7.48 (m, 1H), 7.26-7.15 (m, 1H), 6.54-6.41 (m, 1H), 3.62 (s, 3H))。
実施例７.１ ８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−(６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.09分(方法A); M+H=469.1 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.03 (s, 1H), 8.39-8.32 (m, 1H), 8.32-8.25 (m, 1H), 8.14-8.07 (m, 1H), 8.01-7.91 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.43-7.36 (m, 1H), 6.98-6.94 (m, 1H), 6.77 (s, br, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.26 (s, 3H))。
実施例７.２ １−(６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.20分(方法A); M+H=439.1 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.06 (s, 1H), 8.36-8.28 (m, 1H), 8.25-8.21 (m, 1H), 8.18-8.13 (m, 1H), 8.04-7.95 (m, 2H), 7.63-7.55 (m, 1H), 7.47-7.40 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 1H), 6.54-6.44 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.29 (s, 3H))。
実施例７.３ ８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−１−(６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.48分(方法A); M+H=430.1 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.04 (s, 1H), 8.34-8.25 (m, 1H), 8.19-8.11 (m, 2H), 7.93-7.87 (m, 1H), 7.76-7.69 (m, 1H), 7.44-7.37 (m, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.90-6.84 (m, 1H), 4.33 (q, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.33 (t, 3H))。
実施例７.４ １−(６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.57分(方法A); M+H=415.1 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.02 (s, 1H), 8.34-8.25 (m, 1H), 8.13-8.06 (m, 1H), 8.03-7.97 (m, 1H), 7.90-7.81 (m, 1H), 7.53-7.44 (m, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 6.98-6.92 (m, 1H), 6.64-6.51 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.82 (d, 3H), 2.28 (s, 3H))。
実施例７.５ ８−(５−エトキシ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−(６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.00分(方法A); M+H=474.2 MS-ES;
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d
6 ) δ ppm 9.09 (s, 1 H), 8.31 (t, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 8.04 (dd, 1 H), 7.42 (dd, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 4.10 (dd, 2 H), 3.59 - 3.69 (m, 3 H), 3.26 - 3.32 (m, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.37 - 1.47 (m, 3 H))。
実施例７.６ ８−(５−アゼチジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−１−(６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.775分(方法A); M+H=441.2 MS-ES;
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d
6 ) δ ppm 9.08 (s, 1 H), 8.31 (t, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 8.04 (m, 1H), 7.97 (dd, 1 H) 7.80 (br. s., 1 H), 7.43 (dd, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 6.61 (s, 1 H) 3.82 - 4.01 (m, 4 H), 3.59 - 3.70 (m, 3 H), 2.36 - 2.46 (m, 2 H), 2.25 - 2.32 (m, 3 H))。
実施例７.７ １−(６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−８−(５−メトキシ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.883分(方法A); M+H=460.1 MS-ES;
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d
6 ) δ ppm 9.04 - 9.16 (m, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.15 - 8.23 (m, 2 H), 8.05 (dd, 1 H), 7.41 (br. s., 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.57 - 3.70 (m, 3 H), 3.28 - 3.32 (m, 3 H), 2.27 - 2.32 (m, 3 H))。
実施例７.８ １−(６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−８−[５−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.667分(方法A); M+H=444.1 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.09 (s, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.53 (m, 1H), 8.33-8.32 (m, 1H), 8.19-8.18 (m, 1H), 8.00-7.99 (m, 1H), 7.72-7.71 (m, 1H), 7.39-6.37 (m, 1H), 7.13-7.12 (m, 1H), 5.28 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.47 (s, 3H))。
工程７.８.１ ２−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロパン−２−オール
R 1.87, 3.68分(方法C); M+H=264 MS-ES)。
工程７.８.２ ２−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−プロパン−２−オール
２ ＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。 残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０％〜７０％)で精製した。 生成物含有フラクションを共に蒸発させて、表題化合物を油状物として得た。 (HPLC: t
R 1.82分(方法C); M+H=216, 218 MS-ES)。
実施例７.９ ８−(５−エチルアミノ−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−(６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
R 3.733分(方法A); M+H=459.3 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.07 (s, 1H), 8.32-8.31 (m, 1H), 8.16-8.14 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.49 (m, 1H), 5.33-5.32 (m, 1H), 4.57-4.56 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.12-3.08 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.27-1.24 (t, 3H))。
実施例７.１０ １−(６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−８−(６−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.650分(方法A); M+H=446.1 MS-ES;
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d
6 ) δ ppm 9.09 (s, 1 H), 8.27 - 8.38 (m, 1 H), 8.18 (dd, 2 H), 8.04 (dd, 1 H), 7.42 (dd, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 4.94 (t, 1 H), 4.55 (d, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.64 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H))。
工程７.１０.１ 酢酸３−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルメチルエステル
R 3.700分(方法A); M+H=308.1 MS-ES)。
工程７.１０.２ 酢酸５−ブロモ−３−メトキシ−ピリジン−２−イルメチルエステルＣＲ−２６０７
３ 、塩水で洗浄し、Ｎａ
２ ＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。 残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０％〜６０％)で精製した。 生成物含有フラクションを共に蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た。 (HPLC: t
R 2.72分(方法C); M+H=260, 262 MS-ES)
工程７.１０.３ (５−ブロモ−３−メトキシ−ピリジン−２−イル)−メタノール
R 1.76分(方法C); M+H=218, 220 MS-ES)。
実施例７.１１ １−(６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−８−(６−ヒドロキシメチル−５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.633分(方法A); M+H=445.1 MS-ES;
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d
6 ) δ ppm 9.07 (s, 1 H), 8.32 (t, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 7.98 (dd, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 7.41 (dd, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 5.68 (d, 1 H), 5.23 (t, 1 H), 4.54 (d, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 2.77 (d, 3 H), 2.28 (s, 3 H))。
実施例７.１２ ８−(５−フルオロ−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.750分(方法A); M+H=433.1 MS-ES;
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d
6 ) δ ppm 9.02 (br. s., 1 H), 8.29 (t, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.79 - 7.96 (m, 2 H), 7.42 (dd, 1 H), 7.34 (dd, 1 H), 6.87 - 7.00 (m, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 2.87 (d, 3 H), 2.27 (s, 3 H))。
工程７.１２.１ [３−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−メチル−アミン
２ (ｄｐｐｆ)(０.０６３mmol)のジオキサン(７ml)中の混合物を、アルゴンでフラッシュした密閉バイアルで、９０℃で１５時間撹拌した。 ＲＭをトルエン(７ml)で希釈し、音波処理し、濾過した。 固体残留物を熱トルエンで洗浄し、濾液を蒸発乾固して、粗表題生成物を褐色油状物として得る。 (HPLC: t
R 3.68分(方法C); M+H=253 MS-ES)。
工程７.１２.２ (５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−メチル−アミン
２ ＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題生成物を灰白色固体として得た。 (HPLC: t
R 1.94分(方法C); M+H=205, 207, MH=203, 205 MS-ES)。
実施例７.１３ １−(６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(６−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.333分(方法A); M+H=483.1 MS-ES;
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d
6 ) δ ppm 9.03 (s, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 8.29 (t, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.97 (dd, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.38 (dd, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 2.91 (d, 3 H), 2.27 (s, 3 H))。
工程７.１３.１ メチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル]−アミン
R 3.458分(方法A); M+H=303.1 MS-ES)。
工程７.１３.２ ブロモ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)−メチル−アミン ０℃に冷却した５−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン(１.９２８ｇ、８mmol)の無水ＤＭＦ(１０ml)溶液に、５５％ＮａＨ(３４９mg、８mmol)を添加し、０℃で３０分間撹拌した。 ヨードメタン(０.４９９ml、８mmol)を添加し、氷浴を外し、ＲＭをｒｔで２時間撹拌し、その後、ＲＭをＥｔＯＡｃ／Ｈ ２ Ｏで抽出した。 有機層をＮａ ２ ＳＯ ４で乾燥させ、蒸発させた。 濾過後、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を明黄色固体として得た(６６４mg)。 (HPLC: t R 5.625分(方法A); M+H=257.0 MS-ES)。
実施例７.１４ ２−アミノ−５−[１−(６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
(HPLC: t
R 3.642分(方法A); M+H=458.1 MS-ES;
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d
6 ) δ ppm 9.03 (br. s., 1 H), 8.54 (d, 1 H), 8.29 (t, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 7.91 - 8.07 (m, 3 H), 7.38 (d, 1 H), 7.26 (br. s., 2 H), 7.01 (s, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 2.80 (d, 3 H), 2.27 (s, 3 H))。
工程７.１４.１ ２−アミノ−Ｎ−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ニコチンアミド
R 1.46分(方法C); M+H=278 MS-ES)。
工程７.１４.２ ２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
３ 、塩水で洗浄し、Ｎａ
２ ＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。 残留物をＤＭＦに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製した。 生成物含有フラクションをＮａＨＣＯ
３で塩基性化し、濃縮し、ジクロロメタン(２×)で抽出した。 合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ
２ ＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。 (HPLC: t
R 1.69分(方法C); M+H=230, 231 MS-ES)
実施例７.１５ ８−(６−アミノ−５−エトキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−(６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.792分(方法A); M+H=459.2 MS-ES;
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d
6 ) δ ppm 9.00 (s, 1 H), 8.31 (t, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.87 (dd, 1 H), 7.41 (dd, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 5.98 - 6.11 (m, 2 H), 4.34 (s, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.51 (q, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 1.13 - 1.26 (m, 3 H))。
工程７.１５.１ ３−エトキシメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルアミン
R 1.72分(方法C); M+H=279 MS-ES)。
工程７.１５.２ ５−ブロモ−３−エトキシメチル−ピリジン−２−イルアミン
３ 、塩水(２×)で洗浄し、Ｎａ
２ ＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。 残留物をＤＭＦに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製した。 生成物含有フラクションをＮａＨＣＯ
３で塩基性化し、濃縮し、ＣＨ
２ Ｃｌ
２ (２×)で抽出した。 合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ
２ ＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空で乾燥させて、表題化合物を明黄色油状物として得た。 (HPLC: t
R 2.07分(方法C); M+H=231, 233 MS-ES)。
実施例７.１６ ８−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−１−(６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.533分(方法A); M+H=401.1 MS-ES;
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d
6 ) δ ppm 9.07 (s, 1 H), 8.25 - 8.36 (m, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.80 (dd, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.42 (dd, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 6.96 (t, 1 H), 5.47 (s, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H))。
実施例７.１７ ８−(６−アミノ−５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−(６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.517分(方法A); M+H=431.1 MS-ES;
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d
6 ) δ ppm 9.00 (s, 1 H), 8.24 - 8.37 (m, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.87 (dd, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.00 (s, 2 H), 5.22 (t, 1 H), 4.36 (d, 2 H), 3.59 - 3.67 (m, 3 H), 2.26 (s, 3 H))。
工程７.１７.１ 酢酸−ジアセチルアミノ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イルメチルエステル
R 2.05分(方法C); M+H=377 MS-ES)。
工程７.１７.２ 酢酸２−ジアセチルアミノ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イルメチルエステル
２ ＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空で乾燥させて、表題化合物を油状物として得た。 (HPLC: t
R 1.69分(方法C); M+H=329, 331 MS-ES)。
実施例７.１８ ８−(２−エチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１−(６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.992分(方法A); M+H=430.1 MS-ES);
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d
6 ) δ ppm 9.02 (s, 1 H), 8.21 - 8.41 (m, 3 H), 8.10 (d, 1 H), 7.88 (dd, 1 H), 7.48 (t, 1 H), 7.41 (dd, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 3.24 - 3.33 (m, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 1.12 (t, 3 H))。
工程７.１８.１ エチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン
R 1.54分(方法C); M+H=250 MS-ES)。
工程７.１８.２ (５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−エチル−アミン
２で通気した。 残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、塩水で洗浄し、Ｎａ
２ ＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空で乾燥させて、表題化合物をベージュ色固体として得た。 (HPLC: t
R 2.49分(方法C); M+H=202, 204 MS-ES)。
実施例８.１ ８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−(２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.31分(方法A); M+H=497.0 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.08-8.07 (m, 1H), 8.02-8.01 (m, 1H), 7.96-7.94 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.77 (s, br, 2H), 6.68-6.67 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.60 (s, 3H))。
実施例８.２ １−(２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.73分(方法A); M+H=458.2 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.11-8.09 (m, 1H), 8.02-8.01 (m, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.22-7.21 (m, 1H), 6.88-6.87 (m, 1H), 6.71-6.70 (m, 1H), 4.35-4.32 (m, 2H), 4.02 (s, 3H) 3.79 (s, 3H), 3.60 (s, 3H) 1.35-1.32 (m, 3H))。
実施例８.３ １−(２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.74分(方法A); M+H=443.1 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 8.94 (s, 1H), 8.06-8.01 (m, 3H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.72-6.70 (m, 1H), 6.53 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.81 (m, 3H))。
実施例８.４ １−(２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.03分(方法A); M+H=444.1 MS-ES,
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.32 (m, 2H), 8.08-8.07 (m, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.42-7.41 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.71-6.70 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.84-2.83 (m, 3H))。
実施例８.５ １−(２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−８−(２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.37分(方法A); M+H=458.1 MS-ES,
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.41 (m, 2H), 8.09-8.07 (m, 1H), 8.02-8.01 (m, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.72-6.71 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.16 (s, 6H))。
実施例８.６ １−(２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.45分(方法A); M+H=466.8 MS-ES,
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.13-8.12 (m, 1H), 8.04-8.03 (m, 1H), 7.98-7.97 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 6.71-6.70 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.61 (s, 3H))。
実施例８.７ １−(２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−８−(５−エチルアミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.89分(方法A); M+H=471.1 MS-ES,
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.11-8.09 (m, 1H), 8.03-8.02 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 6.69-6.67 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 5.23-5.22 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.08-3.05 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.3-1.2 (m, 3H)。
実施例８.８ １−(２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−８−[５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.98分(方法A); M+H=488.1 MS-ES,
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.13 (s, 1H), 8.33-8.32 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.20-8.19 (m, 1H), 8.11-8.10 (m, 1H), 8.05-8.04 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.72-6.71 (m, 1H), 4.22-4.20 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.73-3.71 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.35 (s, 3H))。
工程８.８.１ ３−(２−メトキシ−エトキシ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
R 2.10分(方法C))。
工程８.１.２ ３−ブロモ−５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン
２ ＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。 残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン／ＭｅＯＨ ０％〜３％)で精製して、表題化合物を油状物として得た。 (HPLC: t
R 2.38分(方法C); M+H=232, 234 MS-ES)。
実施例８.９ １−(２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−８−[５−(２−メトキシ−エトキシ)−６−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.90分(方法A); M+H=502.1 MS-ES,
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.25 (s, 1H), 8.28-8.27 (m, 2H), 8.23 (m, 1H), 8.07-8.06 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.74-6.73 (m, 1H), 4.22-4.16 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.78-3.75 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.44 (s, 3H))。
工程８.９.１ ３−(２−メトキシ−エトキシ)−２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
実施例８.１０ １−(２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−８−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.68分(方法A); M+H=453.1 MS-ES)。
実施例８.１１ ８−(５−アゼチジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−１−(２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.033分(方法A); M+H=469.2 MS-ES)
実施例８.１２ １−(２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−８−(５−メトキシ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４、５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.033分(方法A); M+H=488.1 MS-ES)。
実施例８.１３ ８−(６−ジメトキシメチル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−１−(２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.142分(方法A); M+H=518.2 MS-ES)。
実施例８.１４ １−(２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−８−(６−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.808分(方法A); M+H=474.1 MS-ES)。
実施例９.１ ８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−１−(２−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.83分(方法A); M+H=512.1 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.10-8.08 (m, 1H), 7.92-7.91 (m, 1H), 7.83-7.82 (m, 1H), 7.70-7.69 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 6.88-6.86 (m, 1H), 6.68-6.66 (m, 1H), 4.36-4.34 (m, 2H), 3.77-3.74 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.14-3.12 (m, 4H), 1.36-1.33 (m, 3H))。
工程９.１.１ ４−(５−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２雰囲気下、ｒｔで９時間撹拌した。 ＲＭをセライトで濾過し、数回ＭｅＯＨで洗浄した。 濾液を蒸発乾固して、表題化合物を暗紫色粉末として得た。
(HPLC: t
R 4.27分(方法A); M+H=309.2。
工程９.１.２ ４−(６−メトキシ−５−ニトロ−ピリジン−２−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
R 3.55分(方法C).
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 8.25-8.24 (m, 1H), 6.53-6.51 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.82-3.69 (m, 4H), 3.52-3.37 (m, 4H), 1.41 (s, 9H))。
実施例９.２ ８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−(２−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.70分(方法A); M+H=551.1 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 8.94 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.07-8.06 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.77 (s, br, 2H), 6.66-6.64 (m, 1H), 3.82-3.81 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.17 (m, 4H))。
実施例９.３ １−(２−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.77分(方法A); M+H=521.0 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.68 (s, br, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.99-7.97 (m, 1H), 7.89-7.88 (m, 1H), 7.61-7.60 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 6.73-6.72 (m, 1H), 6.52-6.51 (m, 1H), 3.88-3.86 (m, 4H), 3.86 (s, 3H) 3.75 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.27-3.26 (m, 4H))。
実施例９.４ ８−(２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１−(２−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.667分(方法A); M+H=512.0 MS-ES;
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d
6 ) δ ppm 8.94 (s, 1 H), 8.44 (s, 2 H), 8.07 (d, 1 H), 7.88 (dd, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 3.73 - 3.89 (m, 4 H), 3.71 (s, 3 H), 3.59 (s, 3 H), 3.17 (s, 6 H), 3.06 - 3.15 (m, 4 H))。
実施例１０.１ ８−(２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１−[２−メトキシ−６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.71分(方法A); M+H=526.1 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 10.69 (s, 1H; NH+), 9.11 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 8.17 (m, 1H), 8.03-8.02 (m, 1H), 7.90-7.89 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 6.79-6.77 (m, 1H), 4.57 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.59-3.55 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.18 (s, 6H), 3.15 (m, 2H), 2.85 (m, 3H))。
工程１０.１.１ ８−ブロモ−１−[２−メトキシ−６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン ４−[５−(８−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−６−メトキシ−ピリジン−２−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体Ｉ)(３４２mg；０.６mMol)をＴＦＡ(０.９１９mL；１２mMol)に溶解し、ＲＴで５分間維持した。 この溶液に、ＮａＨＣＯ ３を添加してｐＨ８−９に調節し、水性溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。 合わせた有機層を水(２×)で洗浄し、溶媒を減圧下除去した。 粗生成物を一夜高真空で乾燥させた。 遊離アミンを無水ＤＭＦ(１０mL)に溶解し、０℃に冷却した。 ＮａＨ(７９mg；１.８mMol)を添加し、混合物を、３０分間、０℃で撹拌し続けた。 ＣＨ ３ Ｉ(１７０mg；１.２mmol)を添加し、氷浴を外し、混合物を１５分間撹拌した。 反応混合物をＥｔＯＡｃ(１００mL)に溶解し、水(２×)で抽出した。 減圧下有機物の除去後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；９４／６で溶出)で精製した。 生成物含有フラクションを共に蒸発させて、高真空下で凍結乾燥させて、表題化合物を輝黄色固体として得た。 (HPLC: t R 3.38分(方法A); M+H=484.8 MS-ES)。
実施例１０.２ １−[２−メトキシ−６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−８−(６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.44分(方法A); M+H=511.1 MS-ES)。
実施例１１.１ ８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−１−(６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.67分(方法A); M+H=442.1 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.03 (s, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 7.93-7.92 (m, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.99-6.97 (m, 1H), 6.87-6.85 (m, 1H), 4.35-4.33 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.34-1.32 (m, 3H))。
実施例１１.２ １−(６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.64分(方法A); M+H=427.1 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 12.58 (s, br, 1H) 8.99 (s, 1H), 8.07-8.04 (m, 2H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.85-7.84 (m, 1H), 7.40 (m, 1H) 7.01-6.98 (m, 2H), 6.52-6.51 (m, 1H), 4.02-4.01 (m, 3H), 3.63-3.62 (m, 3H), 2.81-2.80 (m, 3H), 2.21 (s, 3H))。
実施例１１.３ １−(６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.90分(方法A); M+H=428.2 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.10-8.08 (m, 1H), 7.93-7.92 (m, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H) 7.03 (m, 1H), 6.99-6.97 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.83-2.81 (m, 3H), 2.21 (s, 3H))。
実施例１１.４ ８−(２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１−(６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.26分(方法A); M+H=442.1 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.38 (s, 2H), 8.10-8.09 (m, 1H), 7.92-7.91 (m, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.99-6.98 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.16 (s, 6H), 2.21 (s, 3H))。
実施例１１.５ １−(６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.45分(方法A); M+H=428.1 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.03 (s, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.13-8.12 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.71-7.70 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.99-6.97 (m, 1H), 6.90-6.89 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.21 (s, 3H))。
実施例１１.６ ８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−(６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.217分(方法A); M+H=481.0 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.10-8.08 (m, 1H), 7.94-7.93 (m, 2H), 7.58-7.57 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.96-6.95 (m, 1H), 6.76 (s, br, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.20 (s, 3H))。
実施例１１.７ ８−(５−エチルアミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−１−(６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.825分(方法A); M+H=455.1 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.03 (s, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 2H), 7.84 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.96-6.95 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.22 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.04-3.03 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.26-1.23 (m, 3H))。
実施例１１.８ ８−(６−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−１−(６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.792分(方法A); M+H=458.2 MS-ES;
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d
6 ) δ ppm 9.06 (s, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 8.03 (dd, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 4.93 (t, 1 H), 4.55 (d, 2 H), 3.91 - 3.99 (m, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H))。
実施例１２.１ １−[６−(エチル−メチル−アミノ)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−８−(６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.85分(方法B); M+H=454.2 MS-ES,
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 8.93 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.03-8.02 (m, 1H), 7.84-7.83 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.36-7.35 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.73-6.72 (m, 1H), 6.44-6.43 (m, 1H), 3.74-3.72 (m, 1H), 3.64-3.62 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.79 (m, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.18-1.16 (m, 3H))。
中間体Ｌ ８−ブロモ−１−[６−(エチル−メチル−アミノ)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン 表題化合物を、中間体Ａ、工程Ａ.１−Ａ.４の記載に準ずる方法で、Ｎ ＊ ２ ＊ −エチル−６,Ｎ ＊ ２ ＊ −ジメチル−ピリジン−２,５−ジアミンを代わりに使用して製造した。
工程１２.１.１ Ｎ ＊ ２ ＊ −エチル−６,Ｎ ＊ ２ ＊ −ジメチル−ピリジン−２,５−ジアミン
２ ／Ｒａｎｅｙ−ＮｉをＭｅＯＨ／ＴＨＦ １：１で、ＲＴで使用する触媒的水素化により製造した。
エチル−メチル−(６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル)−アミン(工程１２.１.２)(５５４mg)をＭｅＯＨ／ＴＨＦ(各１７.５mL)混合物に溶解し、Ｈ
２ ／Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ(１２０mg)を使用する触媒的水素化に、１９時間、ＲＴで付した。 触媒を注意深く濾別し、ＭｅＯＨ／ＴＨＦで洗浄し、溶媒(solent)を減圧下除去して、表題化合物を粗生成物として得た(５０５mg)。 生成物ををさらに精製せずに次工程に使用した。
表題化合物：(HPLC: t
R 3.28分(方法B); M+H=166.1 MS-ES)
工程１２.１.２ エチル−メチル−(６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル)−アミン
３ ＯＨ(７mL)に溶解し、４０℃で１時間撹拌した。 反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ
３ (飽和溶液)および塩水(１×)で洗浄した。 有機層を無水Ｎａ
２ ＳＯ
４で乾燥させ、濾過後、溶媒を減圧下除去し、真空下(５０℃)乾燥させて、６４２mgの粗生成物を黄色固体として得た。 生成物ををさらに精製せずに次工程に使用した。
表題化合物：(HPLC: t
R 6.85分(方法B); M+H=196.1 MS-ES)
実施例１２.２ ８−(５−エチルアミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−１−[６−(エチル−メチル−アミノ)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.06分(方法B); M+H=482 MS-ES)。
実施例１３.１ ８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−１−[６−(２−メトキシ−エトキシ)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 5.70分(方法B); M+H=486.1 MS-ES,
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.02 (s, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.12-8.11 (m, 1H), 7.93-7.92 (m, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.99-6.98 (m, 1H), 6.86-6.84 (m, 1H), 4.53-4.51 (m, 2H), 4.35-4.31 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.34-1.32 (m, 3H))。
中間体Ｍ ８−ブロモ−１−[６−(２−メトキシ−エトキシ)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン 表題化合物を、中間体Ｌについて記載する方法に準じて(実施例１２.１.１参照)、６−(２−メトキシ−エトキシ)−２−メチル−３−ニトロ−ピリジンを代わりに使用して合成した。
工程１３.１.１ ６−(２−メトキシ−エトキシ)−２−メチル−３−ニトロ−ピリジン
２発生および発熱！！！温度を水／氷浴で制御)。 黒色混合物を１.５時間、ｒｔ撹拌した。 水およびリン酸緩衝液(ｐＨ＝７.０)を反応混合物(中性ｐＨ)に添加し、それを３回ＥｔＯＡｃで抽出した。 合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ
２ ＳＯ
４ )、濾過後、溶媒を減圧下除去した。 真空下(４０℃)で乾燥後、表題化合物を明褐色固体として得て(１５１mg)、さらに精製せずに次工程に使用した。
表題化合物：(HPLC: t
R 6.46分(方法B); M+H=213.1 MS-ES)
実施例１３.２ ８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−[６−(２−メトキシ−エトキシ)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 5.07分(方法B); M+H=525.0 MS-ES,
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.36-8.35 (m, 1H), 8.10-8.08 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.96-6.95 (m, 1H), 6.75 (s, br, 2H), 4.55-4.53 (m, 1H), 4.41-4.39 (m, 1H), 3.72-3.71 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.19 (s, 3H))。
実施例１３.３ １−[６−(２−メトキシ−エトキシ)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−８−(６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.23分(方法B); M+H=471.1 MS-ES,
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.06-8.05 (m, 2H), 7.93-7.92 (m, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.38-7.37 (m, 1H), 7.01-6.98 (m, 2H), 6.76 (m, 1H), 6.47-6.46 (m, 1H), 4.54-4.52 (m, 2H), 3.75-3.73 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.80-2.79 (m, 3H), 2.19 (s, 3H))。
実施例１３.４ ８−(５−エチルアミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−１−[６−(２−メトキシ−エトキシ)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.49分(方法B); M+H=499 MS-ES)。
実施例１３.５ １−[６−(２−メトキシ−エトキシ)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.61分(方法B); M+H=472 MS-ES;
1 H NMR (400 MHz, d
6 -DMSO) δ ppm 8.98 (s, 1 H), 8.30 (br. s., 2 H), 8.07 (d, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 4.42 - 4.58 (m, 2 H), 3.65 - 3.78 (m, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 3.31 (d, 3 H), 2.81 (d, 3 H), 2.18 (s, 3 H))。
実施例１４.１ １−(２,６−ジメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.41分(方法A); M+H=411.2 MS-ES)。
実施例１４.２ １−(２,６−ジメチル−ピリジン−３−イル)−８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.03分(方法A); M+H=426.2 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.03 (s, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.12-8.11 (m, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.45-7.44 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.87-6.86 (m, 1H), 4.35-4.31 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.34-1.32 (m, 3H)。
実施例１４.３ ８−(２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１−(２,６−ジメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.73分(方法A); M+H=426.2 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.33 (s, 2H), 8.10-8.09 (m, 1H), 7.91-7.90 (m, 1H), 7.88-7.87 (m, 1H), 7.46-7.45 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.15 (s, 6H), 2.62 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)。
実施例１４.４ １−(２,６−ジメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.52分(方法A); M+H=412.2 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.33 (br, 1H), 8.10-8.08 (m, 1H), 7.92-7.91 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.87-7.86 (m, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 6.88-6.87 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.83-2.82 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)。
実施例１４.５ ８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−(２,６−ジメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.77分(方法A); M+H=465.1 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.10-8.08 (m, 1H), 7.95-7.94 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.43-7.42 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.76 (s, br, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)。
実施例１４.６ １−(２,６−ジメチル−ピリジン−３−イル)−８−(５−エチルアミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.533分(方法A); M+H=439.2 MS-ES;
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.04 (s, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 7.94-7.91 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.43-7.42 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.24 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.09-3.06 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.26-1.24 (m, 3H)。
実施例１４.７ １−(２,６−ジメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.86分(方法A); M+H=435.2 MS-ES。
実施例１４.８ １−(２,６−ジメチル−ピリジン−３−イル)−８−(５−イソプロピルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.59分(方法A); M+H=439.2 MS-ES)。
実施例１５.１ ８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−{６−[(２−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−２−メチル−ピリジン−３−イル}−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.91分(方法A); M+H=538.0 MS-ES,
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.08-8.07 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.64-7.63 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.72 (s, br, 2H), 6.71-6.69 (m, 1H), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.70-3.67 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.55-3.53 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.06 (s, 3H))。
工程１５.１.１ 中間体Ｏ ８−ブロモ−１−{６−[(２−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−２−メチル−ピリジン−３−イル}−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン 表題化合物を、中間体Ａ、工程Ａ.１−Ａ.４に記載する方法に準じて、Ｎ ＊ ２ ＊ −(２−メトキシ−エチル)−６,Ｎ ＊ ２ ＊ −ジメチル−ピリジン−２,５−ジアミンを代わりに使用して合成した(６−クロロ−２−メチル−３−ニトロピリジンおよび２−メトキシ−Ｎ−メチルエタナミンから合成；実施例１２.１.１および１２.１.２参照)。
実施例１５.２ １−{６−[(２−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−２−メチル−ピリジン−３−イル}−３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.67分(方法A); M+H=485.1 MS-ES,
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.34 (s, br, 2H), 8.08-8.06 (m, 1H), 7.87-7.86 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.36-7.35 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.74-6.73 (m, 1H), 3.82-3.78 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.57-3.55 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.83-2.81 (m, 3H), 2.08 (s, 3H))。
実施例１５.３ ８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−１−{６−[(２−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−２−メチル−ピリジン−３−イル}−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.25分(方法A); M+H=499.1 MS-ES,
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.24-8.23 (m, 1H), 8.10-8.09 (m, 1H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.69-7.68 (m, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.83-6.82 (m, 1H), 6.75-6.73 (m, 1H), 4.36-4.32 (m, 2H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.78-3.76 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.57-3.55 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.35-1.32 (m, 3H))。
実施例１５.４ １−{６−[(２−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−２−メチル−ピリジン−３−イル}−３−メチル−８−(６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.533分(方法A); M+H=484.1 MS-ES,
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 8.93 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.84-7.83 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.75-6.73 (m, 2H), 6.47-6.45 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.59-3.57 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.80-2.78 (s, 3H), 2.07 (s, 3H))。
実施例１５.５ ８−(２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１−{６−[(２−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−２−メチル−ピリジン−３−イル}−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.933分(方法A); M+H=499.2 MS-ES,
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.41 (s, 2H), 8.08-8.07 (m, 1H), 7.88-7.87 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.16-7.15 (m, 1H), 6.75-6.74 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.58-3.57 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.08 (s, 3H))。
実施例１５.６ ８−(５−エチルアミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−１−{６−[(２−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−２−メチル−ピリジン−３−イル}−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.675分(方法A); M+H=512.2 MS-ES,
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.11-8.10 (m, 1H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.63-7.62 (m, 1H), 7.44-7.43 (m, 1H), 6.71-6.68 (m, 2H), 5.24 (m, 1H), 3.84-3.82 (m, 1H), 3.74-3.72 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.54-3.52 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.08-3.05 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.23-1.20 (m, 3H))。
実施例１５.７ １−{６−[(２−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−２−メチル−ピリジン−３−イル}−３−メチル−８−(１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.03分(方法A); M+H=508 MS-ES)。
実施例１５.８ ８−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−１−{６−[(２−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−２−メチル−ピリジン−３−イル}−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.517分(方法A); M+H=470.2 MS-ES)。
実施例１５.９ ８−(６−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−１−{６−[(２−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−２−メチル−ピリジン−３−イル}−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.625(方法B); M+H=515.2 MS-ES)。
実施例１６.１ ８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−(６−フルオロ−４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.09分(方法A); M+H=469.1 MS-ES)。
実施例１６.２ ８−(５−エチルアミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−１−(６−フルオロ−４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.72分(方法A); M+H=443.2 MS-ES)。
実施例１６.３ １−(６−フルオロ−４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.78分(方法A); M+H=416.1 MS-ES,
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d
6 ) δ ppm 8.97 - 9.10 (m, 1 H), 8.47 - 8.58 (m, 1 H), 8.21 - 8.41 (m, 2 H), 8.11 (d, 1 H), 7.89 (dd, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.42 (t, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 3.60 - 3.71 (m, 3 H), 2.76 - 2.90 (m, 3 H), 2.20 (s, 3 H))。
実施例１６.４ １−(６−フルオロ−４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.55分(方法A); M+H=415.1 MS-ES,
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.09-8.08 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.53-6.52 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.57 (m, 1H), 2.81-2.80 (m, 3H), 2.20 (s, 3H)。
実施例１６.５ １−(６−フルオロ−４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.20分(方法A); M+H=439.1 MS-ES)。
実施例１７.１ ８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(５−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.22分(方法A); M+H=412.1 MS-ES,
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.03 (s, 1H), 8.72-8.71 (m, 2H), 8.18 (m, 1H), 8.13-8.12 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90-7.89 (m, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H),7.17 (m, 1H), 6.87-6.86 (m, 1H), 4.34-4.31 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.34-1.31 (m, 3H))。
実施例１７.２ ３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１−(５−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.61分(方法A); M+H=398.1 MS-ES)。
実施例１８.１ １−(２−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−８−(５−エチルアミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.92分(方法A); M+H=475.1 MS-ES)。
実施例１８.２ １−(２−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.03分(方法A); M+H=448.0 MS-ES)。
実施例１８.３ １−(２−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−８−(２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.200分(方法A); M+H=439.1 MS-ES,
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.02 (s, 1H), 8.41 (s, 2H), 8.28-8.27 (m, 1H), 8.12-8.11 (m, 1H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.16 (s, 6H))。
実施例１９.１ １−(６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.525分(方法A); M+H=441.2 MS-ES)。
工程１９.１.１ ６,Ｎ ＊ ２ ＊ ,Ｎ ＊ ２ ＊ −トリメチル−ピリジン−２,５−ジアミン
２雰囲気下、ｒｔで１０時間撹拌した。 反応混合物を濾過し、数回ＭｅＯＨで洗浄した。 濾液を蒸発乾固して、表題化合物を暗黄色粉末として得た(６４２mg；定量的)。 HPLC: t
R =3.075分(方法D); ESI-MS: [M+H]
+ 152.1(方法A)。
工程１９.１.２ ジメチル−(６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル)−アミン
２ Ｃｌ
２ ／ＭｅＯＨ＝９５：５)で行って、表題化合物を輝黄色固体として得た。 HPLC: t
R =4.992分(方法A); ESI-MS: [M+H]
+ 182.1。
実施例１９.２ １−(６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(６−メチル−５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.525分(方法A); M+H=454.2 MS-ES,
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.10-8.09 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 6.71-6.70 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 5.51-5.50 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.11 (s, 6H), 2.68-2.67 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.09 (s, 3H))。
実施例１９.３ １−(６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.067分(方法A); M+H=455.2 MS-ES)。
実施例１９.４ １−(６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−８−(６−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.450分(方法A); M+H=471.2 MS-ES)。
実施例１９.５ ８−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−１−(６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.392分(方法A); M+H=426.2 MS-ES,
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d
6 ) δ ppm 9.00 (s, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.78 (dd, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 6.99 (t, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 5.42 (s, 2 H), 3.57 - 3.67 (m, 3 H), 3.05 - 3.18 (m, 6 H), 2.08 (s, 3 H))。
実施例２０.１ Ｎ−{５−[８−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−６−メチル−ピリジン−２−イル}−２−メトキシ−アセトアミド
(HPLC: t
R 3.592分(方法A); M+H=470.2 MS-ES,
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 10.51 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.21-8.19 (m, 1H), 8.14-8.13 (m, 1H), 8.06-8.05 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.80-7.98 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.23 (s, 3H))。
工程２０.１.１ Ｎ−(５−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−イル)−２−メトキシ−アセトアミド
R 3.367分(方法A); M+H=196.1 MS-ES。
工程２０.１.２ ２−メトキシ−Ｎ−(６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル)−アセトアミド ６−メチル−５−ニトロピリジン−２−アミン(９３８mg；６.０mmol)をＴＨＦ(１０mL)にＲＴで溶解し、ＣＤＩ(１,１'−カルボニル−ジイミダゾール)を少しずつ添加し、５日間撹拌した。 減圧下溶媒除去後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；９８／２で溶出)で精製して、表題化合物を輝ベージュ色粉末として得た(３２０mg)。 (HPLC: t R 4.825分(方法A); M+H=226.1 MS-ES)。
実施例２０.２ Ｎ−{５−[８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−６−メチル−ピリジン−２−イル}−２−メトキシ−アセトアミド
(HPLC: t
R 4.350分(方法A); M+H=499.2 MS-ES)。
実施例２０.３ ２−メトキシ−Ｎ−{６−メチル−５−[３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−ピリジン−２−イル}−アセトアミド
(HPLC: t
R 3.775分(方法A); M+H=485.2 MS-ES)。
実施例２０.４ ２−メトキシ−Ｎ−{６−メチル−５−[３−メチル−８−(６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−ピリジン−２−イル}−アセトアミド
(HPLC: t
R 3.600分(方法A); M+H=485.2 MS-ES)。
実施例２０.５ Ｎ−{５−[８−(５−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−６−メチル−ピリジン−２−イル}−２−メトキシ−アセトアミド
(HPLC: t
R 3.950分(方法A); M+H=513.2 MS-ES,
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d
6 ) δ ppm 10.46 (s, 1 H), 9.08 (s, 1 H), 8.19 - 8.25 (m, 3 H), 8.16 (d, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 7.98 (dd, 1 H), 7.19 - 7.29 (m, 2 H), 4.64 (s, 1 H), 4.13 (d, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.40 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 1.28 (dd, 6 H))。
工程２０.５.１ ３−イソプロポキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
R 2.12分(方法A); M+H=264 MS-ES)。
工程２０.５.２ ３−ブロモ−５−イソプロポキシピリジン
３ (飽和溶液)および塩水(２×)で洗浄し、Ｎａ
２ ＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。 残留物をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィー(Combiflash；溶媒システム：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０％−１００％)で精製して、表題化合物(３３０mg)を無色油状物として得た。 (HPLC: t
R 2.92分(方法C); M+H=216, 218 MS-ES)。
実施例２１.１ ８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−[２−メチル−６−(４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.582(方法B); M+H=563 MS-ES,
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.09-8.07 (m, 1H), 7.95-7.94 (m, 1H), 7.76-7.75 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.94-6.93 (m, 1H), 6.73 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.94-3.92 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.48-3.47 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.11 (s, 3H))。
工程２１.１.１ ４−(５−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−イル)−１−メチル−ピペラジン−２−オン
R 3.160分(方法B); M+H=221 MS-ES。
工程２１.１.２ １−メチル−４−(６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル)−ピペラジン−２−オン
２ ＣＯ
３ (１２１５mg、３.６９mmol)およびキサントホス(２５.４mg、０.０４３mmol)を添加した。 混合物をアルゴンで５分間脱気し、Ｐｄ(ＯＡｃ)
２ (６.３７mg、０.０２８mmol)を添加した。 明褐色懸濁液を１１０℃に加熱し、１８時間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ
３水性飽和溶液で希釈した。 水性層を２回ＥｔＯＡｃで抽出した。 合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ
２ ＳＯ
４ )、濾過後、溶媒を減圧下除去し、粗生成物を高真空下(５０℃)で乾燥させた。 精製をシリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；９９／１、次いで９８／２)で行い、表題化合物をピンク色固体として得た(３４７mg)。 (HPLC: t
R 5.319分(方法B); M+H=251.2 MS-ES)
実施例２２.１ ８−(５−エトキシ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−[６−(２−メトキシ−エトキシ)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.869(方法B); M+H=530 MS-ES,
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.06 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.17-8.15 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.97-7.95 (m, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.99-6.98 (m, 1H), 4.50-4.46 (m, 4H), 4.3-4.1 (m, 2H), 3.71-3.69 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.33-3.30 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 1.42-1.40 (m, 3H))。
工程２２.１.１ ６−(２−メトキシ−エトキシ)−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン
R 3.377分(方法B); M+H=183.1 MS-ES。
工程２２.１.２ ６−(２−メトキシ−エトキシ)−２−メチル−３−ニトロ−ピリジン
２ ＳＯ
４ )、濾過後、溶媒を減圧下除去し、粗生成物を高真空下(４０／５０℃)で乾燥させて、表題化合物(７７８mg)を褐色固体として得た。 生成物をさらに精製せずに次工程に使用した。 (HPLC: t
R 6.371分(方法B); M+H=213.1 MS-ES。
実施例２２.２ ８−(５−アゼチジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−１−[６−(２−メトキシ−エトキシ)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.526(方法B); M+H=497 MS-ES)。
実施例２２.３ １−[６−(２−メトキシ−エトキシ)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−８−(５−メトキシ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.649(方法B); M+H=516 MS-ES)。
実施例２３.１ １−(６−アゼチジン−１−イル−２−メチル−ピリジン−３−イル)−８−(５−アゼチジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: tR 3.533(方法A); M+H=478.2 MS-ES)。
工程２３.１.１ ６−アゼチジン−１−イル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン
R 3.208分(方法A); M+H=164.1 MS-ES。
工程２３.１.２ ６−アゼチジン−１−イル−２−メチル−３−ニトロ−ピリジン
R 4.242分(方法A); M+H=194.1 MS-ES。
実施例２３.２ １−(６−アゼチジン−１−イル−２−メチル−ピリジン−３−イル)−８−(５−イソプロポキシ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.783(方法A); M+H=525.2 MS-ES,
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.03 (s, 1H), 8.17-8.14 (m, 3H), 8.01-8.00 (m, 1H). 7.67-7.66 (m, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.45-6.44 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.06-4.01 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 2.38-2.37 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.35-1.32 (m, 6H))。
工程２３.２.１ ３−イソプロポキシ−２−メトキシメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
R 2.40分(方法C); M+H=308 MS-ES)。
工程２３.２.２ ５−ブロモ−３−イソプロポキシ−２−メトキシメチル−ピリジン
３で塩基性化し、濃縮し、ジクロロメタン(２×)で抽出した。 合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ
２ ＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を黄色油状物として得た。 (HPLC: t
R 2.83分(方法C); M+H=260, 262 MS-ES)。
工程２３.２.３ (５−ブロモ−３−イソプロポキシ−ピリジン−２−イル)−メタノール
３ (２０ml)で処理し、１５時間、ｒｔで撹拌し、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。 合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ
２ ＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。 残留物をＤＭＡに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製した。 生成物含有フラクションをＮａＨＣＯ
３で塩基性化し、濃縮し、ジクロロメタン(２×)で抽出する。 合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ
２ ＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、帯黄色のゆっくり結晶化する固体を得た。 (HPLC: t
R 2.21分(方法C); M+H=246, 248 MS-ES)。
工程２３.２.４ ５−ブロモ−３−イソプロポキシ−２−メチル−ピリジン１−オキシド
R 2.75分(方法C); M+H=246, 248 MS-ES)。
工程２３.２.５ ５−ブロモ−３−イソプロポキシ−２−メチル−ピリジン
３で洗浄した。 水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ
２ ＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。 残留物をシリカゲルに乾燥充填し、ＭＰＬＣ(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０％〜３０％)で精製して、表題化合物をオレンジ色油状物として得た(ＨＰＬＣ：ｔ
Ｒ ２.４７分(方法Ｃ)；Ｍ＋Ｈ＝２３０、２３２ ＭＳ−ＥＳ)。
実施例２３.３ １−(６−アゼチジン−１−イル−２−メチル−ピリジン−３−イル)−８−[５−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.425(方法A); M+H=481.2 MS-ES,
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.03 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.16-8.14 (m, 1H), 7.98-7.97 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.42-6.41 (m, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.06-4.03 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 2.38-2.36 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.51-1.50 (m, 6H))。
実施例２３.４ １−(６−アゼチジン−１−イル−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.383(方法A); M+H=452.2 MS-ES)。
実施例２３.５ １−(６−アゼチジン−１−イル−２−メチル−ピリジン−３−イル)−８−(５−エトキシ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.700(方法A); M+H=511.2 MS-ES,
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d
6 ) δ ppm 9.03 (s, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 8.01 (dd, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 6.46 (d, 1 H), 4.50 (s, 2 H), 4.12 (dd, 2 H), 4.04 (ddd, 4 H), 3.62 (s, 3 H), 3.32 (s, 3 H), 2.39 (t, 2 H), 2.08 (s, 3 H), 1.44 (t, 3 H))。
実施例２３.６ １−(６−アゼチジン−１−イル−２−メチル−ピリジン−３−イル)−８−(５−メトキシ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.592(方法A); M+H=497.2 MS-ES)。
実施例２３.７ １−(６−アゼチジン−１−イル−２−メチル−ピリジン−３−イル)−８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.950(方法A); M+H=467.2 MS-ES)。
実施例２３.８ １−(６−アゼチジン−１−イル−２−メチル−ピリジン−３−イル)−８−(５−エチルアミノ−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.450(方法A); M+H=496.2 MS-ES)。
実施例２３.９ １−(６−アゼチジン−１−イル−２−メチル−ピリジン−３−イル)−８−(５−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.717(方法A); M+H=481.2 MS-ES)。
実施例２４.１ １−[６−(３,３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.68(方法B); M+H=489.2 MS-ES,
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.34 (s, 2H), 8.09-8.07 (m, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.81-7.80 (m, 1H), 7.38-7.37 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.73-6.71 (m, 1H), 4.54-4.50 (m, 4H), 3.61 (s, 3H), 2.83 (m, 3H), 2.14 (s, 3H))。
工程２４.１.１ ６−(３,３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン
R 3.517分(方法B); M+H=200.1 MS-ES. )
工程２４.１.２ ６−(３,３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル)−２−メチル−３−ニトロ−ピリジン
２ ＣＯ
３ (０.８０１ｇ、５.７９mmol)を添加し、３,３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩(０.３９５ｇ、２.９mmol)を添加し、溶液を６０℃で１６時間撹拌した。 反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ
３水性飽和溶液および塩水で洗浄した。 合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ
２ ＳＯ
４ )、濾過後、溶媒を減圧下除去し、粗生成物を高真空下(５０℃)で乾燥させて、表題化合物(１.２５６ｇ)を褐色固体として得た。 生成物をさらに精製せずに次工程に使用した。 (HPLC: t
R 6.468分(方法B); M+H=230 MS-ES. )
実施例２４.２ １−[６−(３,３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−８−[５−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.345(方法B); M+H=517.2 MS-ES)。
実施例２４.３ １−[６−(３,３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−８−(５−エチルアミノ−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.471(方法B); M+H=532 MS-ES)。
実施例２４.４ １−[６−(３,３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−８−(６−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.369(方法B); M+H=519.2 MS-ES,
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d
6 ) δ ppm 9.04 (s, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 8.03 (dd, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 4.90 (t, 1 H), 4.41 - 4.60 (m, 6 H), 3.87 (s, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H))。
実施例２５.１ ３−メチル−８−(６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(２−メチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.483(方法A); M+H=466.2 MS-ES)。
工程２５.１.１ ２−メチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミン
R 3.292分(方法A); M+H=178.1 MS-ES。
実施例２５.２ ８−(５−エトキシ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.775(方法A); M+H=525.2 MS-ES,
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.03 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15-8.14 (m, 1H), 8.01-7.99 (m, 1H), 7.64-7.63 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 6.55-6.53 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.09-4.06 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.47-3.46 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.00-1.99 (m, 4H), 1.39-1.36 (m, 3H))。
実施例２５.３ ８−[５−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(２−メチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.533(方法A); M+H=495.2 MS-ES;
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d
6 ) δ ppm 9.02 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 7.99 (dd, 1 H), 7.57 - 7.72 (m, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 6.51 (d, 1 H), 5.26 (s, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 3.46 (br. s., 4 H), 2.06 (s, 3 H), 1.99 (br. s., 4 H), 1.42 (d, 6 H))。
実施例２５.４ ８−(６−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.475(方法A); M+H=497.2 MS-ES)。
実施例２５.５ ８−(５−エチルアミノ−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.533(方法A); M+H=510.4 MS-ES)。
実施例２６.１ ８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−{６−[(２−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−２−メチル−ピリジン−３−イル}−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.174(方法B); M+H=524 MS-ES)。
シリル保護基の除去：
R 4.174分(方法B); M+H=524.2 MS-ES))。
工程２６.１.１ Ｎ ＊ ２ ＊ −[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−エチル]−６,Ｎ ＊ ２ ＊ −ジメチル−ピリジン−２,５−ジアミン
R 6.869分(方法B); M+H=420.3 MS-ES)。
工程２６.１.２ [２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−(６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル)−アミン
R 6.403分(方法B); M+H=450 MS-ES)。
工程２６.１.３ [２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミン
２ Ｃｌ
２で抽出した。 合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ
２ ＳＯ
４ )、濾過後、溶媒を減圧下除去し、粗生成物を高真空下(５０℃)で乾燥させた。 精製をシリカゲルクロマトグラフィー(ＣＨ
２ Ｃｌ
２ ／ＭｅＯＨ／ＮＨ
３ ９５：５：０.５ ＤＣＭ＋ＭｅＯＨ ９５：５＋０.５％ＮＨ
３で溶出)で行い、表題化合物を黄色油状物として得た(１.２８ｇ)。 (HPLC: t
R 6.609分(方法B); M+H=314.2 MS-ES)。
実施例２６.２ １−{６−[(２−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−２−メチル−ピリジン−３−イル}−３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.855(方法B); M+H=471.2 MS-ES;
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d
6 ) δ ppm 8.96 (s, 1 H), 8.35 (br. s., 2 H), 8.07 (d, 1 H), 7.88 (dd, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 4.78 (t, 1 H), 3.63 - 3.77 (m, 4 H), 3.61 (s, 3 H), 3.10 - 3.21 (m, 3 H), 2.74 - 2.87 (m, 3 H), 2.07 (s, 3 H))。
実施例２６.３ ８−(５−エチルアミノ−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−{６−[(２−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−２−メチル−ピリジン−３−イル}−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.807(方法B); M+H=514.2 MS-ES)。
実施例２７.１ １−[６−(３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−８−(５−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.650(方法A); M+H=511.2 MS-ES;
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d
6 ) δ ppm 9.03 (s, 1 H), 8.23 (br. s., 2 H), 8.14 (d, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.64 (dd, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.30 (br. s., 1 H), 6.52 (d, 1 H), 5.04 (dd, 1 H), 4.63 - 4.77 (m, 1 H), 4.43 (br. s., 1 H), 3.47 - 3.66 (m, 7 H), 2.00 - 2.12 (m, 5 H), 1.22 - 1.31 (m, 6 H))。
工程２７.１.１ １−(５−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−イル)−ピロリジン−３−オール
R 3.042分(方法A); M+H=194.1 MS-ES)。
実施例２７.２ １−[６−(３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.492(方法A); M+H=483.2 MS-ES,
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.35 (s, br, 2H), 8.07-8.06 (m, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.37-7.36 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.54-6.53 (m, 1H), 5.04-5.02 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.63-3.56および3.37-3.30 (m, 7H), 2.83-2.82 (m, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.11-1.96 (m, 2H))。
実施例２７.３ ８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−[６−(３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.725(方法A); M+H=536.2 MS-ES)。
実施例２７.４ ８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−１−[６−(３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.900(方法A); M+H=497.2 MS-ES)。
実施例２７.５ ８−[５−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−１−[６−(３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.425(方法A); M+H=511.2 MS-ES,
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d
6 ) δ ppm 9.03 (s, 1 H), 8.69 (t, 1 H), 8.61 (t, 1 H), 8.07 - 8.20 (m, 2 H), 7.99 (dd, 1 H), 7.66 - 7.77 (m, 1 H), 7.64 (dd, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 6.51 (dd, 1 H), 5.26 (s, 1 H), 5.10 (s, 1H), 4.44 (br. s., 1 H), 3.55- 3.63 (m, 7 H), 1.8-2.2 (m, 5 H), 1.43 (s, 3 H), 1.42 (s, 3 H))。
実施例２８.１ ８−[５−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−１−[６−(３−メトキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.542(方法A); M+H=525.2 MS-ES,
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.03 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.16-8.15 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.68-7.65 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 6.54-6.52 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.62-3.55 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 2.11-2.08 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.43-1.42 (m, 6H))。
中間体Ｚ３は、中間体Ｚ２の合成の最終段階の副生成物であり、ヨウ化メチルでアルキル化した(中間体Ａ参照)。 (HPLC: t R 3.833(方法A); M+H=468.1 MS-ES)。
実施例２８.２ １−[６−(３−メトキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.650(方法A); M+H=497.2 MS-ES)。
実施例２８.３ ８−(６−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−１−[６−(３−メトキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.508(方法A); M+H=527.2 MS-ES)。
実施例２９.１ １−[６−(３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−８−[５−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.53(方法B); M+H=497 MS-ES,
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.03 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.16-8.14 (m, 1H), 7.99-7.97 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 6.46-6.44 (m, 1H), 5.81-5.80 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.63-4.62 (m, 1H), 4.26-4.23 (m, 2H), 3.82-3.78 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.49 (s,s, 6H))。
工程２９.１.１ ６−[３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−アゼチジン−１−イル]−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン
R 7.057(方法B); M+H=218.3 MS-ES)。
実施例２９.２ ８−(５−エチルアミノ−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−[６−(３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.671(方法B); M+H=512.2 MS-ES,
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d
6 ) δ ppm 9.01 (s, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 5.72 - 5.86 (m, 1 H), 5.46 - 5.56 (m, 1 H), 5.34 (t, 1 H), 4.64 (d, 1 H), 4.57 (d, 2 H), 4.27 (br. s., 1 H), 4.23 (br. s., 1 H), 3.68 - 3.88 (m, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.12 (dd, 2 H), 2.08 (s, 3 H), 1.16 - 1.35 (m, 3 H))。
実施例２９.３ ８−(５−フルオロ−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−[６−(３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.691(方法B); M+H=486.3 MS-ES)。
実施例２９.４ １−[６−(３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−８−(６−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.203(方法B); M+H=536.3 MS-ES,
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d
6 ) δ ppm 8.97 (s, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 7.93 (dd, 1 H), 7.63 - 7.72 (m, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 6.80 (d, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 5.71 - 5.82 (m, 1 H), 4.62 (d, 1 H), 4.24 (dt, 2 H), 3.81 (dd, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 2.93 (d, 3 H), 2.06 (s, 3 H))。
実施例２９.５ １−[６−(３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−８−(６−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.534(方法B); M+H=499.3 MS-ES,
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d
6 ) δ ppm 9.03 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 8.03 (dd, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 6.48 (d, 1 H), 5.78 (d, 1 H), 4.93 (t, 1 H), 4.65 (d, 1 H), 4.56 (d, 2 H), 4.15 - 4.32 (m, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.70 - 3.85 (m, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 2.09 (s, 3 H))。
実施例２９.６ ８−(２,４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル)−１−[６−(３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.046(方法B); M+H=500.3 MS-ES,
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d
6 ) δ ppm 9.00 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.76 (dd, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 5.74 (d, 1 H), 4.62 (d, 1 H), 4.16 - 4.32 (m, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 3.69 - 3.83 (m, 2 H), 3.54 - 3.65 (m, 3 H), 2.06 (s, 3 H))。
実施例２９.７ ８−(２−エチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１−[６−(３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.897(方法B); M+H=483.3 MS-ES,
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d
6 ) δ ppm 8.96 (s, 1 H), 8.34 (br. s., 2 H), 8.07 (d, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.46 (t, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 6.48 (d, 1 H), 5.74 (d, 1 H), 4.64 (d, 1 H), 4.26 (t, 2 H), 3.72 - 3.91 (m, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 3.32 (d, 2 H), 2.07 (s, 3 H), 1.13 (t, 3 H))。
実施例３０.１ １−(６−アミノ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−８−(６−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Ｎ−[５−(８−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−６−メチル−ピリジン−２−イル]−２−メトキシ−アセトアミド(中間体Ｔ)(３６.５mg；０.０８mmol)をＤＭＦ(５mL)に溶解し、酢酸３−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルメチルエステル(４９.１mg；０.１６０mmol)、ＰｄＣｌ ２ (ＰＰｈ ３ ) ２ （４.４９mg；６.４μmol)および炭酸カリウム(０.３２mL；Ｈ ２ Ｏ中１Ｍ溶液；０.３２mmol)を添加し、混合物を１００℃で２時間撹拌した。 さらに酢酸３−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルメチルエステル(４９.１mg；０.１６０mmol)、ＰｄＣｌ ２ (ＰＰｈ ３ ) ２ （４.４９mg；６.４μmol)および炭酸カリウム(０.３２mL；Ｈ ２ Ｏ中１Ｍ溶液；０.３２mmol)を添加し、混合物をさらに１時間、１００℃で撹拌して完了させた。 ＲＴに冷却後、ＥｔＯＡｃ(５０mL)を添加し、混合物を水(２×)で抽出した。 有機層を減圧下溶媒除去して、まだアセチル化された中間体を得た。 残留物をＬｉＯＨ(mL)溶液に溶解し、５分間、ＲＴに維持した。 溶媒除去後、精製をシリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；９２／８で溶出)で行い、表題化合物を輝ベージュ色粉末として得た(１１mg)。 (HPLC: t R 3.342分(方法A); M+H=443.2 MS-ES) 1 H-NMR (d 6 -DMSO, 600 MHz) 9.02 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.15-8.14 (m, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.27-7.26 (m, 1H), 6.51-6.50 (m, 1H), 6.47 (s, 2H), 4.94-4.93 (m, 1H), 4.57-4.56 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.01 (3H))。
実施例３１.１ ８−(５−フルオロ−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−[６−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.345分(方法B); M+H=517.2 MS-ES)
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.07-8.05 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.80-7.79 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 6.91-6.90 (m, 1H), 6.87-6.86 (m, 1H), 5.41 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.84 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.56 (s, 3H))。
工程３１.１.１ ２−(５−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−イル)−プロパン−２−オール
３水性飽和溶液)、ジクロロメタン(３×)で抽出した。 合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ
２ ＳＯ
４ )、濾過後、溶媒を減圧下除去し、粗生成物を真空下(５０℃)で乾燥させて、表題化合物(２４０mg)を黄色油状物として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。
(HPLC: t
R 3.180分(方法B); M+H=167.2 MS-ES)
工程３１.１.２ ６−ブロモ−２−メチル−３−(２,２,５,５−テトラメチル−[１,２,５]アザジシロリジン−１−イル)−ピリジン
合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ
２ ＳＯ
４ )、濾過後、溶媒を減圧下除去し、粗生成物を高真空(ＲＴ)で乾燥させた。 精製をシリカゲル(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１／５で溶出)で行い、表題化合物を僅かにピンク色がかった固体として得た(９３１mg). (HPLC: t
R 3.794分(方法B); M+H=331 MS-ES)。
工程３１.１.３ ６−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン
R 3.816分(方法B); M+H=189 MS-ES。
実施例３１.２ １−[６−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.377分(方法B); M+H=456.3 MS-ES);
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d
6 ) δ ppm 9.01 (s, 1 H), 8.24 (br. s., 2 H), 8.08 (d, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.88 (dd, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 5.42 (s, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 2.74 - 2.84 (m, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 1.57 (d, 6 H))。
実施例３１.３ ８−(２,４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル)−１−[６−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
HPLC: t
R 4.800分(方法B); M+H=487.3 MS-ES);
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d
6 ) δ ppm 9.05 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 7.75 (d, 2 H), 7.01 (d, 1 H), 5.39 (s, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.52 (s, 3 H), 1.46 (s, 3 H))。
実施例３１.４ ８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−１−[６−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 5.290分(方法B); M+H=470.3 MS-ES);
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d
6 ) δ ppm 9.03 (s, 1 H), 8.07 - 8.16 (m, 2 H), 7.98 (d, 1 H), 7.90 (dd, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.61 (dd, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 6.77 (d, 1 H), 5.43 (s, 1 H), 4.30 (q, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.58 (s, 3 H), 1.54 (s, 3 H), 1.30 - 1.33 (m, 3 H))。
実施例３１.５ ８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−[６−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.769分(方法B); M+H=509.3 MS-ES);
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d
6 ) δ ppm 9.02 (s, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.88 (dd, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 6.69 (s, 2 H), 5.36 (s, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.55 (s, 3 H), 1.49 (s, 3 H))。
実施例３１.６ ２−(５−{１−[６−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル}−ピリジン−３−イル)−２−メチル−プロピオニトリル
(HPLC: t
R 4.739分(方法B); M+H=593.4 MS-ES);
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d
6 ) δ ppm 9.09 (s, 1 H), 8.74 (d, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 8.04 - 8.11 (m, 1 H), 7.97 - 8.04 (m, 2 H), 7.79 (d, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 5.39 (s, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 1.73 - 1.86 (m, 6 H), 1.55 (s, 3 H), 1.51 (s, 3 H))。
実施例３１.７ ８−(２−エチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１−[６−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.600分(方法B); M+H=470.3 MS-ES);
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d
6 ) δ ppm 9.01 (s, 1 H), 8.23 (s, 2 H), 8.08 (d, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.84 - 7.94 (m, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.44 (t, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 5.42 (s, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 3.21 - 3.32 (m, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 1.57 (d, 6 H), 1.08 - 1.17 (m, 3 H))。
実施例３１.８ １−(５−{１−[６−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル}−ピリジン−３−イル)−シクロブタンカルボニトリル
(HPLC: t
R 4.847分(方法B); M+H=505.3 MS-ES);
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d
6 ) δ ppm 9.09 (s, 1 H), 8.67 (d, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.19 (d, 1 H), 7.96 - 8.07 (m, 3 H), 7.79 (d, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 5.40 (s, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 2.65 - 2.84 (m, 4 H), 2.21 - 2.37 (m, 4 H), 2.04 (dd, 1 H), 1.55 (s, 3 H), 1.50 (s, 3 H))。
工程３１.８.１ １−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−シクロブタンカルボニトリル
R 2.69分(方法C); M+H=285 MS-ES)。
工程３１.８.２ １−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−シクロブタンカルボニトリル
３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。 有機層を塩水(２×)で洗浄し、Ｎａ
２ ＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。 残留物をＤＭＡに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製した。 生成物含有フラクションをＮａＨＣＯ
３で塩基性化し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。 合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ
２ ＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空で乾燥させて、表題化合物を赤色油状物として得た。 (HPLC: t
R 2.86分(方法C); M+H=237, 239 MS-ES)。
実施例３１.９ １−[６−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−８−(５−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.632分(方法B); M+H=484.3 MS-ES);
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d
6 ) δ ppm 9.07 (s, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 7.91 - 8.06 (m, 3 H), 7.78 (d, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 5.39 (s, 1 H), 4.69 - 4.85 (m, 1 H), 3.64 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.56 (s, 3 H), 1.52 (s, 3 H), 1.23 - 1.36 (m, 6 H))。
実施例３２.１ １−[６−((Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.458分(方法A); M+H=483.2 MS-ES.
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.35 (s, br, 2H), 8.07-8.06 (m, 1H), 7.87-7.86 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.37-7.36 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 5.04-5.02 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.61-3.56 (m, 4H), 2.83-2.82 (m, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.2-2.1および5-1.85 -1.96 (m, 2H))。
工程３２.１.２ (Ｓ)−１−(５−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−ｙ ｌ)−ピロリジン−３−オール
実施例３２.２ ８−(５−フルオロ−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−[６−((Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.442分(方法B); M+H=500.2 MS-ES);
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d
6 ) δ ppm 8.96 (br. s., 1 H), 8.03 (d, 1 H), 8.00 (br. s., 1 H), 7.88 (dd, 1 H), 7.62 (dd, 1 H), 7.24 - 7.32 (m, 1 H), 7.16 (br. s., 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.56 (dd, 1 H), 5.03 (br. s., 1 H), 4.44 (br. s., 1 H), 3.56 - 3.71 (m, 7 H), 2.86 (d, 3 H), 2.02 - 2.15 (m, 4 H), 1.96 (br. s., 1 H))。
実施例３２.３ ８−(２,４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル)−１−[６−((Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.633分(方法B); M+H=514.2 MS-ES);
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d
6 ) δ ppm 9.00 (s, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.77 (dd, 1 H), 7.49 - 7.64 (m, 2 H), 6.49 (d, 1 H), 5.00 (d, 1 H), 4.42 (br. s., 1 H), 3.86 - 3.98 (m, 3 H), 3.81 (d, 3 H), 3.49 - 3.65 (m, 7 H), 1.91 - 2.10 (m, 5 H))。
実施例３２.４ ８−(５−クロロ−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−[６−((Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.567分(方法A); M+H=516.2 MS-ES);
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d
6 ) δ ppm 8.95 (s, 1 H), 8.22 (br. s., 1 H), 8.04 (d, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.18 (br. s., 1 H), 6.79 (d, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 5.04 (br. s., 1 H), 4.45 (br. s., 1 H), 3.55 - 3.8 (m, 7 H), 2.88 (d, 3 H), 1.8 - 2.2 (m, 5 H))。
工程３２.４.１ [３−クロロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−メチル−アミン
R 1.62分(方法C); M+H=269 MS-ES)。
実施例３２.５ １−[６−((Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−８−(６−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４、５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.733分(方法A); M+H=550.2 MS-ES);
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d
6 ) δ ppm 8.97 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.59 (br. s., 1 H), 7.25 (s, 1 H), 6.77 (q, 1 H), 6.50 (dd, 1 H), 5.04 (dd, 1 H), 4.37 - 4.48 (m, 1 H), 3.49 - 3.69 (m, 7 H), 2.91 (d, 3 H), 1.9 - 2.2 (m, 5 H))。
実施例３２.６ ８−(５−エチルアミノ−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−[６−((Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.433分(方法A); M+H=526.2 MS-ES);
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d
6 ) δ ppm 9.01 (s, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 7.93 (dd, 1 H), 7.87 (dd, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.49 (br. s., 1 H), 6.77 (br. s., 1 H), 6.51 (d, 1 H), 5.49 (t, 1 H), 5.31 (t, 1 H), 5.06 (d, 1 H), 4.55 (d, 2 H), 4.44 (br. s., 1 H), 3.61 (s, 3 H), 3.52 - 3.59 (m, 4 H), 3.00 - 3.15 (m, 2 H), 1.9 - 2.2 (m, 2 H), 2.08 (s, 3 H), 1.19 - 1.24 (m, 3 H))。
実施例３２.７ ８−(６−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−１−[６−((Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.367分(方法A); M+H=513.2 MS-ES);
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d
6 ) δ ppm 9.03 (s, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 7.99 - 8.08 (m, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 6.53 (d, 1 H), 5.05 (d, 1 H), 4.91 (t, 1 H), 4.54 (d, 2 H), 4.44 (s, 1 H); 3.80 (s, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 3.53 - 3.60 (m, 4 H), 1.96 - 2.17 (m, 5 H))。
実施例３２.８ １−[６−((Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−８−(５−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.608分(方法A); M+H=511.2 MS-ES);
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d
6 ) δ ppm 9.03 (s, 1 H), 8.19 - 8.28 (m, 2 H), 8.14 (d, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.64 (dd, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.30 (br. s., 1 H), 6.52 (d, 1 H), 5.04 (dd, 1 H), 4.64 - 4.76 (m, 1 H), 4.43 (br. s., 1 H), 3.48 - 3.67 (m, 7 H), 2.00 - 2.12 (m, 5 H), 1.29 (d, 6 H))。
実施例３２.９ ８−(２−エチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル)−１−[６−((Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.542分(方法A); M+H=527.2 MS-ES);
工程３２.９.１ エチル−[４−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン
R 1.91分(方法C); M+H=280 MS-ES)。
工程３２.９.２ (５−ブロモ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル)−エチル−アミン
３ 、塩水で洗浄し、Ｎａ
２ ＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。 残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ
２ Ｃｌ
２ ／ｉＰｒＯＨ ０％〜６％)で精製して、表題化合物含有フラクションの蒸発後、灰白色固体として得た。 (HPLC: t
R 2.16min(方法C); M+H=232, 234 MS-ES)。
実施例３２.１０ ８−(２−エチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１−[６−((Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.542分(方法A); M+H=497.2 MS-ES)；
実施例３３.１ ８−[５−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(２−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.345分(方法B); M+H=517.2 MS-ES)
1 H-NMR (d
6 -DMSO, 600 MHz) 9.12 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.47-8.44 (m, 2H), 8.21-8.19 (m, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 7.91-7.98 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.43 (s, 3H)
実施例３３.２ ８−(６−ヒドロキシメチル−５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.406分(方法B); M+H=495.3 MS-ES);
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d
6 ) δ ppm 9.10 (s, 1 H), 8.45 (d, 1 H), 8.15 (dd, 2 H), 7.96 (dd, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 5.65 (d, 1 H), 5.21 (t, 1 H), 4.52 (d, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 2.71 (d, 3 H), 2.45 (s, 3 H))。
工程３３.２.１ 酢酸３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルメチルエステル
３ ＩをＣＨ
３ ＣＨ
２ Ｉの代わりに使用する以外、酢酸３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルメチルエステル(合成実施例２.３１参照)について記載する通り製造した。
(HPLC: t
R 4.99分(方法B); M+H=407.2 MS-ES)
実施例３３.３ ８−(６−アミノ−５−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.536分(方法B); M+H=495.3 MS-ES);
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d
6 ) δ ppm 9.02 (s, 1 H), 8.45 (d, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 6.05 (s, 2 H), 4.25 (s, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.29 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H))。
実施例３３.５ ８−(６−アミノ−５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.188分(方法B); M+H=481.3 MS-ES);
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d
6 ) δ ppm 9.02 (s, 1 H), 8.44 (d, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 7.74 - 7.92 (m, 2 H), 7.36 (s, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 6.00 (s, 2 H), 5.16 (s, 1 H), 4.32 (d, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H))。
実施例３３.６ ８−(５−メトキシメチル−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.615分(方法B); M+H=509.3 MS-ES);
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d
6 ) δ ppm 9.02 (s, 1 H), 8.44 (d, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.18 (d, 1 H), 4.24 (s, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.29 (s, 3 H), 2.85 (d, 3 H), 2.43 (s, 3 H))。
実施例３４.１ １−[６−((Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.483分(方法B); M+H=483.2 MS-ES);
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d
6 ) δ ppm 8.96 (s, 1 H), 8.32 (m, 2 H), 8.07 (d, 1 H), 7.86 (dd, 1 H), 7.61 (dd, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 6.53 (dd, 1 H), 5.03 (dd, 1 H), 4.45 (br. s., 1 H), 3.52 - 3.67 (m, 7 H), 2.75 - 2.88 (m, 3 H), 1.8 - 2.1 (m, 5 H))。
工程３４.１.２ (Ｒ)−１−(５−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−イル)−ピロリジン−３−オール
R 3.00分(方法A); M+H=194.1 MS-ES。
実施例３４.２ ８−(６−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−[６−((Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.900分(方法A); M+H=564.2 MS-ES);
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d
6 ) δ ppm 8.97 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 7.94 (dd, 1 H), 7.62 (dd, 1 H), 7.59 (br. s., 1 H), 7.25 (br. s., 1 H), 6.70 - 6.83 (m, 1 H), 6.51 (dd, 1 H), 4.97 - 5.09 (m, 1 H), 4.44 (br. s., 1 H), 3.53 - 3.60 (m, 7 H), 3.47 (m, 2 H), 2.01 - 2.13 (m, 5 H), 1.09 - 1.18 (m, 3 H))。
工程３４.２.１ エチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル]−アミン
R 1.87, 3.68分(方法C); M+H=317 MS-ES)。
実施例３４.３ ８−(２−エチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１−[６−((Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.558分(方法A); M+H=497.2 MS-ES);
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d
6 ) δ ppm 8.96 (s, 1 H), 8.28 - 8.42 (m, 2 H), 8.06 (d, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.44 (t, 1 H), 7.18 (br. s., 1 H), 6.53 (d, 1 H), 5.03 (dd, 1 H), 4.45 (br. s., 1 H), 3.53 - 3.58 (m, 6 H), 3.25 - 3.33 (m, 2 H), 2.01 - 2.17 (m, 4 H), 1.95 (d, 1 H), 1.01 - 1.21 (m, 3 H))。
実施例３４.４ ８−(５−エトキシメチル−６−エチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−[６−((Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 3.567分(方法A); M+H=554.2 MS-ES);
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d
6 ) δ ppm 8.93 (s, 1 H), 8.15 (t, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 7.85 (dd, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 6.06 (t, 1 H), 5.00 - 5.11 (m, 1 H), 4.38 - 4.51 (m, 1 H), 3.52 - 3.66 (m, 7 H), 3.37 - 3.51 (m, 6 H), 2.00 - 2.16 (m, 5 H), 1.10 - 1.21 (m, 6 H))。
実施例３４.５ ２−(５−{１−[６−((Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル}−ピリジン−３−イル)−２−メチル−プロピオニトリル
(HPLC: t
R 3.625分(方法A); M+H=520.2 MS-ES);
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d
6 ) δ ppm 9.05 (s, 1 H), 8.68 - 8.81 (m, 2 H), 8.17 (d, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.75 (ddd, 1 H), 7.65 (dd, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 5.03 (d, 1 H), 4.43 (br. s., 1 H), 3.53-3.62 (m, 7 H), 1.91- 2.07 (m, 5 H), 1.72 (d, 6 H))。
工程３４.５.１ ２−メチル−２−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピオニトリル
工程３４.５.２ ２−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−２−メチル−プロピオニトリル
４ Ｃｌでクエンチし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。 合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ
２ ＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。 残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ２５％)で精製した。 生成物含有フラクションを共に蒸発させて、表題化合物を油状物として得た。 (ＨＰＬＣ：ｔ
Ｒ ２.７２分(方法Ｃ)；Ｍ＋Ｈ＝２２５、２２７ ＭＳ−ＥＳ)
工程３４.５.３ (５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−アセトニトリル
２ (２６.７ml)に、(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−メタノール(ABCR, Karlsruhe, Germany、２６.６mmol)を少しずつ添加した。 ＲＭを１時間還流し、０℃に冷却し、ジエチルエーテルでクエンチした。 得られた沈殿を濾過し、冷却したジエチルエーテルで洗浄し、真空下、５０℃で乾燥させた。 固体をカリウムシアニド(６４.５mmol)、ＭｅＯＨ(３５ml)および水(１４ml)と混合し、ＲＭを２時間還流した。 ＲＭを冷却し、水性Ｋ
２ ＣＯ
３でクエンチし、ジエチルエーテル(３×)で抽出した。 合わせた有機層をＮａ
２ ＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を紫色固体として得た。 (HPLC: t
R 2.16分(方法C); M+H=197, 199 MS-ES)。
実施例３５.１ ８−[５−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−[２−メチル−６−(３,３,４,４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.158分(方法A); M+H=567.2 MS-ES);
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d
6 ) δ ppm 9.05 (s, 1 H), 8.67 (d, 1 H), 8.64 (d, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 8.00 (dd, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.68 (t, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 5.29 (s, 1 H), 4.15 - 4.35 (m, 4 H), 3.59 - 3.69 (m, 3 H), 2.16 (s, 3 H), 1.43 (d, 6 H))。
工程３５.１.２ ２−メチル−６−(３,３,４,４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−３−イルアミン
R 4.075分(方法A); M+H=250.1 MS-ES。
実施例３５.２ ８−(５−エチルアミノ−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−[２−メチル−６−(３,３,４,４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.167分(方法A); M+H=582.2 MS-ES);
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d
6 ) δ ppm 9.03 (s, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 7.93 (dd, 1 H), 7.79 - 7.89 (m, 2 H), 7.36 (d, 1 H), 6.79 (d, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 5.52 (s, 1 H), 5.29 (s, 1 H), 4.54 (d, 2 H), 4.16 - 4.33 (m, 4 H), 3.62 (s, 3 H), 3.07 (d, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 1.20 (t, 3 H))。
実施例３５.３ ８−(６−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−[２−メチル−６−(３,３,４,４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.183分(方法A); M+H=569.1 MS-ES)。
実施例３５.４ ８−(６−アミノ−５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−[２−メチル−６−(３,３,４,４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(HPLC: t
R 4.067分(方法A); M+H=554.1 MS-ES)。
物理化学的特性 化合物の吸収と関連する物理化学的特性、例えば、特に中性ｐＨに近いｐＨでの溶解性および膜透過性を、ｐＨ６.８での溶解性についてL. ZHOU et al. in JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, VOL. 96, NO. 11, p. 3052-3071 (2007)に記載された方法を使用して、そしてｐＨ６.８での並列人工膜透過測定法(ＰＡＭＡ)についてF. Wohnsland and B. Faller in Journal of Medicinal Chememistry Vol 44, p. 923-930 (2001)に記載された方法を使用して、それぞれ測定する。
以下の溶解性(ｇ／ｌ)を、式(Ｉ)の化合物でｐＨ６.８において、以下に例示するように測定した：
以下の透過性ｌｏｇ Ｐｅを、式(Ｉ)の化合物について、以下に例示するように測定した：
生物学的活性 ＰＩ３キナーゼ阻害剤としての式(Ｉ)の化合物の効果を、以下の通り証明できる：
キナーゼ反応を、ハーフ・エリアCOSTAR、９６ウェルプレートで、最終容積５０μL／ウェルで行う。 本アッセイにおけるＡＴＰおよびホスファチジルイノシトールの最終濃度は、それぞれ５μMおよび６μg／mLである。 反応をＰＩ３キナーゼ、例えばＰＩ３キナーゼの添加により開始する。
ｐ１１０β
アッセイ成分を、ウェルあたり以下の通り添加する：
・ウェルあたり５％ＤＭＳＯ中１０μL試験化合物をカラム２−１。
・総活性を、カラム１の最初の４ウェルおよびカラム１２の最後の４ウェルで１０μLの５％ｖｏｌ／ｖｏｌ ＤＭＳＯの添加により決定。
・バックグラウンドを、カラム１の最後の４ウェルおよびカラム１２の最初の４ウェルに１０μM対照化合物を添加することにより決定する。
・２mL 'アッセイミックス'をプレートあたり調製する：
１.９１２mLのＨＥＰＥＳアッセイ緩衝液 ５μM／ウェルの最終濃度となる８.３３μLの３mM ＡＴＰ貯蔵溶液 活性日に０.０５μCi／ウェルとなる１μLの[ ３３ Ｐ]ＡＴＰ
６μg／mL／ウェルの最終濃度となる３０μLの１mg／mL ＰＩ貯蔵溶液 １mM／ウェルの最終濃度となる５μLの１Ｍ ＭｇＣｌ ２貯蔵溶液・２０μLのアッセイミックスをウェルあたりに添加する。
・２mL '酵素ミックス'をプレートあたり調製する(２mLのキナーゼ緩衝液中ｘ ＊ μL ＰＩ３キナーゼｐ１１０β)。 '酵素ミックス'を、アッセイプレートへの添加中氷上に維持する。
・２０μl '酵素ミックス'をウェルあたりに添加して反応を開始させる。
・次いでプレートを室温で９０分間インキュベートする。
・反応を５０μL ＷＧＡ−ＳＰＡビーズ(小麦胚芽アグルチニン被覆Scintillation Proximityアッセイビーズ)懸濁液をウェルあたり添加して停止させる。
・アッセイプレートをTopSeal-S(ポリスチレンマイクロプレート用ヒートシール、PerkinElmer LAS (Deutschland) GmbH, Rodgau, Germany)を使用してシールし、室温で少なくとも６０分間インキュベートする。
・次いでアッセイプレートを１５００rpmで２分間、Jouan bench top centrifuge(Jouan Inc., Nantes, France)を使用して遠心分離する。
・アッセイプレートをPackard TopCountを使用して計測し、各ウェルを２０秒間計測する。
＊酵素容積は、使用するバッチの酵素活性に依存する。
より好ましいアッセイにおいて、キナーゼ反応を、低容積非結合CORNING、３８４ウェル黒色プレート(Cat. No. #3676)のウェルあたり１０μLの最終容積で行う。 本アッセイ中のＡＴＰおよびホスファチジルイノシトール(ＰＩ)の最終濃度は、それぞれ１μMおよび１０μg／mLである。 反応をＡＴＰの添加により開始させる。
アッセイ成分を、ウェルあたり以下の通り添加する：
・カラム１−２０に、シングルで８濃度(１／３および１／３.３３連続希釈工程)のウェルあたり９０％ＤＭＳＯ中５０nL試験化合物。
・低対照：カラム２３−２４の半分のウェルに５０nLの９０％ＤＭＳＯ(最終０.４５％)。
・高対照：カラム２３−２４の残りの半分に５０nLの参照化合物(例えばＷＯ２００６／１２２８０６の実施例７の化合物)(最終２.５μM)。
・標準：試験化合物と同様に希釈した直前に記載した５０nLの参照化合物をカラム２１−２２
・２０mL '緩衝液'をアッセイあたり調製する：
２００μLの１Ｍ ＴＲＩＳ ＨＣｌ ｐＨ７.５(最終１０mM)
６０μLの１Ｍ ＭｇＣｌ ２ (最終３mM)
５００μLの２Ｍ ＮａＣｌ(最終５０mM)
１００μLの１０％ＣＨＡＰＳ(最終０.０５％)
２００μLの１００mM ＤＴＴ(最終１mM)
１８.９４mLのナノピュア水・１０mL 'ＰＩ'をアッセイあたり調製する：
３％オクチルグルコシド中に調製した２００μLの１mg／ml Ｌ−アルファ−ホスファチジルイノシトール(Liver Bovine, Avanti Polar Lipids Cat. No. 840042C MW=909.12)(最終１０μg／ml)
９.８mLの'緩衝液'
・１０mL 'ＡＴＰ'をアッセイあたり調製する：
１μM／ウェルの最終濃度となる６.７μLの３mM ＡＴＰ貯蔵溶液１０mLの'緩衝液'
・２.５mLの各ＰＩ３Ｋ構築物を、アッセイあたり以下の濃度で'ＰＩ'中に調製する：
１０nM ＰＩ３Ｋ アルファEMV B1075
２５nMベータEMV BV949
１０nMデルタEMV BV1060
１５０nMガンマEMV BV950
・５μLの'ＰＩ／ＰＩ３Ｋ'をウェルあたりに添加する。
・ウェルあたり５μl 'ＡＴＰ'を添加して反応を開始させる。
・次いでプレートを室温で６０分間(アルファ、ベータ、デルタ)または１２０分間(ガンマ)インキュベートする。
・反応を１０μLキナーゼ−Ｇｌｏ(Promega Cat. No. #6714)添加により停止させる。
・アッセイプレートを、１０分間後、Synergy 2 reader(BioTek, Vermont USA)で、１００ミリセカンドの積分時間および１９１に設定した感受性で読み取る。
・アウトプット：高対照は約６０'０００カウントであり、そして低対照は３０'０００以下である・この発光アッセイは、０.４〜０.７の有用なＺ'比をももたらす。
Ｚ'値は、アッセイのロバスト性の一般的測定値である。 ０.５〜１.０のＺ'は優れたアッセイであると見なされる。
このアッセイのために、記載するＰＩ３Ｋ構築物は次の通り製造する：
分子生物学：
２種の構築物、ＢＶ １０５２およびＢＶ １０７５を、化合物スクリーニングのためのＰＩ３キナーゼαタンパク質の産生に使用する。
ＰＩ３Ｋα ＢＶ−１０５２ ｐ８５(ｉＳＨ２)−Ｇｌｙリンカー−ｐ１１０ａ(Ｄ２０ａａ)−Ｃ末端Ｈｉｓタグ
ｐ８５サブユニットのＳＨ２ドメイン間(ｉＳＨ２)およびｐ１１０−ａサブユニット(最初の２０アミノ鎖欠失)のためのＰＣＲ生成物を、オーバーラッピングＰＣＲを使用して産生し、融合する。
ｉＳＨ２ ＰＣＲ生成物を、第一鎖ｃＤＮＡから最初のプライマー
gwG130-p01(5'-CGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3')(配列番号１)および
gwG130-p02(5'-TGGTTT-AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT-3')(配列番号２)
を使用して産生する。 続いて第二ＰＣＲ反応において, Gateway(Invitrogen AG, Basel, Switzerland)組み換えＡｔｔＢ１部位およびリンカー配列を、それぞれ、ｐ８５ ｉＳＨ２フラグメントの５'末端および３'末端にプライマー
gwG130-p03(5'-GGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTACGAAGGAGATATACATAT-GCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3')(配列番号３)および
gwG152-p04(5'-TACCATAATTCCACCACCACCACCGGAAATTCCCCCTGGTTT-AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT-3')(配列番号４)
を使用して添加する。
ｐ１１０−ａフラグメントもまた、第一鎖ｃＤＮＡから、最初にプライマー
gwG152-p01(5'-CTAGTGGAATGTTTACTACCAAATGG-3')(配列番号５)および
gwG152-p02(5'-GTTCAATG-CATGCTGTTTAATTGTGT-3')(配列番号６)
を使用して産生する。
その後のＰＣＲ反応において、リンカー配列およびヒスチジンタグを、それぞれｐ１１０−ａフラグメントの５'末端および３'末端にプライマー
gw152-p03(5'-GGGGGAATTTCCGGTGGTGGTGGTGGAATTATGGTAC-TAGTGGAATGTTTACTACC-AAATGGA-3')(配列番号７)および
gwG152-p06(5'-AGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCCGTTCAATG-CATGCTGTTTAATTGTGT-3')(配列番号８)
を使用して添加する。
ｐ８５−ｉＳＨ２／ｐ１１０−ａ融合タンパク質を、第三のＰＣＲ反応において、上記gwG130-p03プライマーおよびオーバーラッピングヒスチジンタグおよびＡｔｔＢ２組み換え配列
(5'-GGGACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTTTAAGCTCCGTGATGGTGATGGTGAT-GTGCTCC-3')(配列番号９)
を含むプライマーを使用して、
ｉＳＨ２フラグメントの３'末端およびｐ１１０−ａフラグメントの５'末端でリンカーをオーバーラッピングさせることにより集合させる。
この最終生成物をGateway(Invitrogen)ＯＲ反応でドナーベクターｐＤＯＮＲ２０１と再結合させて、ＯＲＦ３１８エントリークローンを産生する。 このクローンを配列決定により確認し、バキュロウイルス発現ベクターＬＲ４１０産生のために、Gateway適合pBlueBac4.5(Invitrogen)ベクターに挿入物を移動させるためのGateway LR反応に使用する。
ＰＩ３Ｋα ＢＶ−１０７５ ｐ８５(ｉＳＨ２)−１２ ＸＧｌｙリンカー−ｐ１１０ａ(Ｄ２０ａａ)−Ｃ末端Ｈｉｓタグ
バキュロウイルスＢＶ−１０７５のための構築物を、ベクターpBlueBac4.5にクローン化したｐ８５フラグメントおよびｐ１１０−ａフラグメントから成る３部ライゲーションにより産生する。 ｐ８５フラグメントは、Ｎｈｅ／Ｓｐｅで消化したプラスミドｐ１６６１−２由来である。 ｐ１１０−ａフラグメントは、ＳｐｅＩ／ＨｉｎｄIIIフラグメントとしてＬＲ４１０(上記参照)由来である。 クローニングベクターpBlueBac4.5(Invitrogen)をＮｈｅ／ＨｉｎｄIIIで消化させる。 これにより構築物PED 153.8を得る。
ｐ８５成分(ｉＳＨ２)を、鋳型としてのＯＲＦ ３１８(上記)および１個のフォワードプライマー
KAC1028(5'-GCTAGCATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAATATACC)(配列番号１０)
および２個のリバースプライマー、
KAC1029(5'-GCCTCCACCACCTCCGCCTGGTTTAATGCTGTTCATACGTTTGTC)(配列番号１１)および
KAC1039(5'-TACTAGTCCGCCTCCACCACCTCCGCCTCCACCACCTCCGCC)(配列番号１２)
を使用するＰＣＲにより産生する。
２個のリバースプライマーは重複し、１２×Ｇｌｙリンカーおよびｐ１１０ａ遺伝子のＮ末端配列をＳｐｅＩ部位に挿入する。 １２×Ｇｌｙリンカーは、ＢＶ１０５２構築物中のリンカーに置き換わる。 ＰＣＲフラグメントをpCR2.1 TOPO(Invitrogen)にクローン化する。 得られたクローンの中で、ｐ１６６１−２が正しいと確認される。 このプラスミドをＮｈｅおよびＳｐｅＩで消化し、得られたフラグメントをゲル単離し、サブクローニングのために精製する。
ｐ１１０−ａクローニングフラグメントを、クローンＬＲ４１０(上記参照)のＳｐｅ ＩおよびＨｉｎｄIIIでの酵素消化により産生する。 ＳｐｅＩ部位はｐ１１０ａ遺伝子のコーディング領域である。 得られたフラグメントをゲル単離し、サブクローニングのために精製する。
クローニングベクター、pBlueBac4.5(Invitrogen)をＮｈｅおよびＨｉｎｄIIIでの酵素消化により製造する。 切断ベクターをQiagen(Quiagen NV, Venlo, Netherlands)カラムで消化し、ウシ腸アルカリホスファターゼ(ＣＩＰ)(New England BioLabs, Ipswich, MA)で脱リン酸化する。 ＣＩＰ反応完了後、切断ベクターを再びカラム精製して、最終ベクターを産生する。 ３部ライゲーションを、Roche Rapidリガーゼおよび製造者の仕様を使用して行う。
ＰＩ３Ｋβ ＢＶ−９４９ ｐ８５(ｉＳＨ２)−Ｇｌｙリンカー−ｐ１１０ｂ(完全長)−Ｃ末端Ｈｉｓタグ
ｐ８５サブユニットのＳＨ２ドメイン間(ｉＳＨ２)および完全長ｐ１１０−ｂサブユニットのためのＰＣＲ生成物をオーバーラッピングＰＣＲにより産生し、融合する。
ｉＳＨ２ ＰＣＲ生成物を、第一鎖ｃＤＮＡから最初のプライマー
gwG130-p01(5'-CGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3')(配列番号１)および
gwG130-p02(5'-TGGTTT-AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT-3')(配列番号２)
を使用して産生する。 続いて第二ＰＣＲ反応において、Gateway(Invitrogen)組み換えＡｔｔＢ１部位およびリンカー配列を、それぞれｐ８５ ｉＳＨ２フラグメントの５'末端および３'末端にプライマー
gwG130-p03(5'-GGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTACGAAGGAGATA-TACATATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3')(配列番号３)および
gwG130-p05(5'-ACTGAAGCATCCTCCTCCTCCTCCTCCTGGTTTAAT-GCTGTTCATACGTTTGTC-3')(配列番号１３)
を使用して添加する。
ｐ１１０−ｂフラグメントもまた、第一鎖ｃＤＮＡから、最初にリンカー配列およびｐ１１０−ｂの５'末端を含むプライマー
gwG130-p04(5'-ATTAAACCAGGAGGAGGAGGAGGAGGATGCTTCAGTTTCATAATGCC-TCCTGCT-3')(配列番号４)
およびヒスチジンタグに融合したｐ１１０−ｂの３'末端の配列を含むプライマー
gwG130-p06(5'-AGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCCAGATCTGTAGTCTTT-CCGAACTGTGTG-3')(配列番号１４)
を使用して産生する。
ｐ８５−ｉＳＨ２／ｐ１１０−ｂ融合タンパク質を、ｉＳＨ２フラグメントの３'末端 およびｐ１１０−ｂフラグメントの５'末端でのリンカーの反応であるオーバーラッピングＰＣＲにより、上記gwG130-p03プライマーおよびオーバーラッピングヒスチジンタグおよびＡｔｔＢ２組み換え配列(5'-GGGACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTTT-AAGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCC-3')(配列番号９)を含むプライマーを使用して、集合させる。
この最終生成物をGateway(Invitrogen)ＯＲ反応でドナーベクターｐＤＯＮＲ２０１と再結合させて、ＯＲＦ２５３エントリークローンを産生する。 このクローンを配列決定により確認し、バキュロウイルス発現ベクターＬＲ２８０産生のために、Gateway適合pBlueBac4.5(Invitrogen)ベクターに挿入物を移動させるためのGateway LR反応に使用する。
ＰＩ３Ｋδ ＢＶ−１０６０ ｐ８５(ｉＳＨ２)−Ｇｌｙリンカー−ｐ１１０ｄ(完全長)−Ｃ末端Ｈｉｓタグ
ｐ８５サブユニットのＳＨ２ドメイン間(ｉＳＨ２)および完全長ｐ１１０−ｄサブユニットのためのＰＣＲ生成物をオーバーラッピングＰＣＲにより産生し、融合する。
ｉＳＨ２ ＰＣＲ生成物を、第一鎖ｃＤＮＡから最初のプライマー
gwG130-p01(5'-CGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3')(配列番号１)および
gwG130-p02(5'-TGGTTT-AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT-3')(配列番号２)
を使用して産生する。 続いて第二ＰＣＲ反応において、Gateway(Invitrogen)組み換えＡｔｔＢ１部位およびリンカー配列を、それぞれｐ８５ ｉＳＨ２フラグメントの５'末端および３'末端にプライマー
gwG130-p03(5'-GGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTACGAAGGAGATATACAT-ATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3')(配列番号３)および
gwG154-p04(5'-TCCTCCTCCTCCTCCTCCTGGTTTAATGCTGTTCATACGTTTGTC-3')(配列番号１５)
を使用して添加する。
ｐ１１０−ａフラグメントもまた、第一鎖ｃＤＮＡから、最初にプライマー
gwG154-p01(5'-ATGCCCCCTGGGGTGGACTGCCCCAT-3')(配列番号１６)および
gwG154-p02(5'-CTACTG-CCTGTTGTCTTTGGACACGT-3')(配列番号１７)
を使用して産生する。
その後のＰＣＲ反応において、リンカー配列およびヒスチジンタグを、それぞれｐ１１０−ｄフラグメントの５'末端および３'末端にプライマー
gw154-p03(5'-ATTAAACCAGGAGGAGGAGGAGGAGGACCCCCTGGGGTGGAC-TGCCCCATGGA-3')(配列番号１８)および
gwG154-p06(5'-AGCTCCGTGATGGTGAT-GGTGATGTGCT-CCCTGCCTGTTGTCTTTGGACACGTTGT-3')(配列番号１９)
を使用して添加する。
ｐ８５−ｉＳＨ２／ｐ１１０−ｄ融合タンパク質を第３のＰＣＲ反応で、ｉＳＨ２フラグメントの３'末端およびｐ１１０−ｄフラグメントを、上記ｇｗＧ１３０−ｐ０３プライマーおよびオーバーラッピングヒスチジンタグおよびGateway(Invitrogen)ＡｔｔＢ２組み換え配列を含む(5'-GGGACCACTTTGTA-CAAGAAAGCTGGGTTT-AAGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCC-3')(配列番号０９)を使用してオーバーラッピングさせることにより集合させる。
この最終生成物をGateway(Invitrogen)ＯＲ反応でドナーベクターｐＤＯＮＲ２０１と再結合させて、ＯＲＦ３１９エントリークローンを産生する。 このクローンを配列決定により確認し、バキュロウイルス発現ベクターＬＲ４１５産生のために、Gateway適合pBlueBac4.5(Invitrogen)ベクターに挿入物を移動させるためのGateway LR反応に使用する。
ＰＩ３Ｋγ ＢＶ−９５０ ｐ１１０ｇ(Ｄ１４４ａａ)−Ｃ末端Ｈｉｓタグ
この構築物を、Roger Williams lab, MRC Laboratory of Molecular Biology, Cambridge, UK (November, 2003)から得る。 構築物に関する記載は：Pacold ME et al. (2000) Cell 103, 931-943にある。
発現 ＰＩ３Ｋアイソフォームのための組み換えバキュロウイルスおよびタンパク質の産生方法：
種々のＰＩ３キナーゼ遺伝子を含むpBlue-Bac4.5(ａ、ｂ、およびｄアイソフォーム用)プラスミドまたはｐＶＬ１３９３(ｇ用)プラスミドを、製造者が推奨する方法を使用して、BaculoGold WTゲノムＤＮＡ(BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ, USA)と共トランスフェクトする。 その後、トランスフェクションにより得た組み換えバキュロウイルスを、Ｓｆ９昆虫細胞上でプラーク精製して、数種の組み換えタンパク質を発現する単離体を産生する。 陽性クローンを抗ＨＩＳまたは抗アイソフォーム抗体ウェスタンにより選択する。 ＰＩ３Ｋアルファおよびデルタアイソフォームについて、ＰＩ３Ｋの最初のクローンのウイルスストック上で第二のプラーク精製を行う。 全バキュロウイルス単離体の増幅を低感染効率(ｍｏｉ)で行い、タンパク質産生のための高力価、低継代ストックを産生する。 バキュロウイルスをＢＶ１０５２(α)およびＢＶ１０７５(α)、ＢＶ９４９(β)、ＢＶ１０６０(δ)およびＢＶ９５０(γ)と命名する。
タンパク質産生は、無タンパク質培地で、２−１０のｍｏｉで３９−４８時間、２Ｌガラス製エレンマイヤーフラスコ(１１０rpm)またはウェーブ・バイオリアクター(２２−２５rpm)での懸濁Tn5(Trichoplusia ni)またはTiniPro(Expression Systems, LLC, Woodland, CA, USA)細胞の感染(継代３またはそれ以下)を含む。 最初に、１０Ｌ 作業量ウェーブ・バイオリアクターに、３ｅ５細胞／mlの密度で、半分の容積で播種する(５Ｌ)。 リアクターを、７２時間の細胞増殖相中１５rpmで揺すり、空気と混合した５％酸素を供給する(０.２Ｌ／分)。 感染直前に、ウェーブ・リアクター培養物の密度、生存能を分析し、約１.５ｅ６細胞／mlに希釈する。 １００−５００mlの高力価、低継代ウィルスをを添加し、２−４時間さらに培養する。 ３９−４８時間感染期間については酸素を３５％に城主尾させ、揺する速度を、プラットフォームのrpmを２５に上げる。 感染期中、細胞を、生存能、直径および密度についてVicell生存能アナライザー(Beckman Coulter, Inc, Fullerton, CA, USA)
バイオプロセスでモニターする。 種々のパラメータおよび代謝物(ｐＨ、Ｏ ２飽和、グルコースなど)のNova Bioanalyzer(NOVA Biomedical Corp., Waltham, MA, USA)読み取りを、細胞採取するまで１２−１８時間毎に取る。 ウェーブ・バイオリアクター細胞を感染後４０時間以内に採取する。 細胞を遠心(４℃、１５００rpm)により採取し、その後、溶解のためのペレットの貯留および精製中、氷上に維持する。 ペレットプールを、少量の冷、非添加グレース(プロテアーゼ阻害剤なし)で製造する。
ＨＴＳのためのＰＩ３Ｋアルファ精製プロトコル(ＢＶ１０５２)
ＰＩ３Ｋアルファを、３回のクロマトグラフィー工程で精製する：Ｎｉセファロース樹脂(GE Healthcare, belonging to General Electric Company, Fairfield, CT, USA)上の固定化金属親和性クロマトグラフィー、Superdex 200 26/60カラム(GE Healthcare)を使用するゲル濾過、および最後にSP-XLカラム(GE Healthcare)でのカチオン交換工程。 全緩衝液を４℃に冷却し、溶解を氷上で冷やしながら行う。 カラム分別は室温で手早く行う。
典型的に凍結昆虫細胞を高張溶解緩衝液に溶解させ、調製したＩＭＡＣカラムに載せる。 樹脂を３−５カラム容積の溶解緩衝液、続いて３−５カラム容積の４５mM イミダゾール含有洗浄緩衝液で洗浄し、標的タンパク質を２５０mM イミダゾール含有緩衝液で溶出する。 フラクションをクーマシィー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを貯留し、調製したＧＦＣカラムに載せる。 ＧＦＣカラムからのフラクションをクーマシィー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを貯留する。 ＧＦＣカラムからの貯留物を低塩緩衝液で希釈し、調製したＳＰ−ＸＬカラムに載せる。 カラムを、安定なＡ２８０ベースライン吸光度が得られるまで低塩緩衝液で洗浄し、０mM ＮａＣｌから５００mM ＮａＣｌの２０カラム容積勾配を使用して溶出する。 再び、ＳＰ−ＸＬカラムからのフラクションをクーマシィー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを貯留する。 最終貯留物を５０％グリセロール含有貯蔵緩衝液中で透析し、−２０℃で貯蔵する。 最終貯留物をホスホイノシトールキナーゼアッセイにおいて活性についてアッセイする。
ＨＴＳのためのＰＩ３Ｋベータ精製プロトコル(ＢＶ９４９)
ＰＩ３Ｋベータを、２回のクロマトグラフィー工程で精製する：Ｎｉセファロース樹脂(GE Healthcare)上の固定化金属親和性クロマトグラフィー(ＩＭＡＣ)およびSuperdex 200 26/60カラム(GE Healthcare)を使用するゲル濾過(ＧＦＣ)。 全緩衝液を４℃に冷却し、溶解を氷上で冷やしながら行う。 カラム分別は室温で手早く行う。
典型的に凍結昆虫細胞を高張溶解緩衝液に溶解し、調製したＩＭＡＣカラムに載せる。 樹脂を３−５カラム容積の溶解緩衝液、続いて３−５カラム容積の４５mM イミダゾール含有洗浄緩衝液で洗浄し、標的タンパク質を２５０mM イミダゾール含有緩衝液で溶出する。 フラクションクーマシィー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを貯留し、調製したＧＦＣカラムに載せる。 ＧＦＣカラムからのフラクションをクーマシィー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを貯留する。 最終貯留物を５０％グリセロール含有貯蔵緩衝液中で透析し、−２０℃で貯蔵する。 最終貯留物をホスホイノシトールキナーゼアッセイにおいて活性についてアッセイする。
ＨＴＳのためのＰＩ３Ｋガンマ精製プロトコル(ＢＶ９５０)
ＰＩ３Ｋガンマを、２回のクロマトグラフィー工程で精製する：Ｎｉセファロース樹脂(GE Healthcare)上での固定化金属親和性クロマトグラフィー(ＩＭＡＣ)およびSuperdex 200 26/60カラム(GE Healthcare)を使用するゲル濾過(ＧＦＣ)。 全緩衝液を４℃に冷却し、溶解を氷上で冷やしながら行う。 カラム分別は室温で手早く行う。 典型的に凍結昆虫細胞を高張溶解緩衝液に溶解し、調製したＩＭＡＣカラムに載せる。 樹脂を３−５カラム容積の溶解緩衝液、続いて３−５カラム容積の４５mM イミダゾール含有洗浄緩衝液で洗浄し、標的タンパク質を２５０mM イミダゾール含有緩衝液で溶出する。 フラクションクーマシィー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを貯留し、調製したＧＦＣカラムに載せる。 ＧＦＣカラムからのフラクションをクーマシィー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを貯留する。 最終貯留物を５０％グリセロール含有貯蔵緩衝液中で透析し、−２０℃で貯蔵する。 最終貯留物をホスホイノシトールキナーゼアッセイにおいて活性についてアッセイする。
ＨＴＳのためのＰＩ３Ｋデルタ精製プロトコル(ＢＶ１０６０)
ＰＩ３Ｋデルタを、３回のクロマトグラフィー工程で精製する：Ｎｉセファロース樹脂(GE Healthcare)上の固定化金属親和性クロマトグラフィー、Superdex 200 26/60カラム(GE Healthcare)を使用するゲル濾過、および最後にＱ−ＨＰカラム(GE Healthcare)上のアニオン交換工程。 全緩衝液を４℃に冷却し、溶解を氷上で冷やしながら行う。 カラム分別は室温で手早く行う。 典型的に凍結昆虫細胞を高張溶解緩衝液に溶解し、調製したＩＭＡＣカラムに載せる。 樹脂を３−５カラム容積の溶解緩衝液、続いて３−５カラム容積の４５mM イミダゾール含有洗浄緩衝液で洗浄し、標的タンパク質を２５０mM イミダゾール含有緩衝液で溶出する。 フラクションクーマシィー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを貯留し、調製したＧＦＣカラムに載せる。 ＧＦＣカラムからのフラクションをクーマシィー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを貯留する。 ＧＦＣカラムからの貯留物を低塩緩衝液で希釈し、調製したＱ−ＨＰカラムに載せる。 カラムを、安定なＡ２８０ベースライン吸光度が得られるまで低塩緩衝液で洗浄し、０mM ＮａＣｌから５００mM ＮａＣｌの２０カラム容積勾配を使用して溶出する。 再び、Ｑ−ＨＰカラムからのフラクションをクーマシィー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを貯留する。 最終貯留物を５０％グリセロール含有貯蔵緩衝液中で透析し、−２０℃で貯蔵する。 最終貯留物をホスホイノシトールキナーゼアッセイにおいて活性についてアッセイする。
ＩＣ ５０を、“ｅｘｃｅｌ ｆｉｔ”に付随された４パラーメタ曲線フィッティングルーチンにより決定する。 ４パラメータロジスティック方程式を、８濃度(通常１０μM、３.０μM、１.０μM、０.３μM、０.１μM、０.０３０μM、０.０１０μMおよび０.００３μM)の各化合物の阻害パーセンテージのＩＣ ５０値(IDBS XLfit)の計算に使用する。 あるいは、ＩＣ ５０値ｓを、４パラメータロジスティックモデルであるidbsXLfit model 204を使用して計算する。
さらに別法として、ＡＴＰ涸渇アッセイについて、試験する式(Ｉ)の化合物をＤＭＳＯに溶解し、白色３８４ウェルプレートに０.５μL／ウェルで直接分配する。 反応を開始させるために、１０μLの１０nM ＰＩ３キナーゼおよび５μg／mL １−アルファ−ホスファチジルイノシトール(ＰＩ)を各ウェルに添加し、１０μLの２μM ＡＴＰを添加する。 反応を約５０％のＡＴＰが涸渇するまで行い、２０μLのキナーゼ−Ｇｌｏ溶液(Promega Corp., Madison, WI, USA)の添加により停止させる。 停止さえた反応物を５分間インキュベートし、残っているＡＴＰを発光を介して検出する。 ＩＣ ５０値を次いで決定する。
式(Ｉ)の化合物のいくつかは、種々のパラロガスＰＩ３Ｋアルファ、ベータ、ガンマおよびデルタに対して、一定レベルの選択性を示す。
活性範囲は、ＩＣ ５０で示して、これらのアッセイで、好ましくは１nM〜５０００nM、より好ましくは１nM〜約１０００nMである。
ｍＴｏｒキナーゼ阻害剤としての式(Ｉ)の化合物およびその塩の効果を、以下の通り証明できる。
ＴＲ−ＦＲＥＴによるｍ−ＴＯＲについての生化学アッセイ。
アッセイ成分を、Invitrogen Corporation(Carlsbad/CA, USA)：ＧＦＰ−４ＥＢＰ１(Cat. No. PV4759)、Ｔｂ３＋−α−ｐ４ＥＢＰ１[ｐＴｈｒ４６]抗体(Cat. No. PV4757)、特製のＴＲ−ＦＲＥＴ希釈緩衝液(Cat. No. PV3574)、ｍＴＯＲタンパク質(Cat. No. PV4753)から購入する。
５０nLの化合物希釈(最終濃度１０、３.０、１.０、０.３、０.１、０.０３、０.０１および０.００３μM)を、黒色３８４ウェル低容積非結合ポリスチレン(Cat. No. NBS#3676, Corning, Lowell/MA, USA)に分配する。 ５μLのＡＴＰ(８μM最終濃度)およびＧＦＰ−４ＥＢＰ１(４００nM最終濃度)と５μL ｍＴＯＲタンパク質(０.５nM最終濃度)をｒｔでインキュベートする。 ＴＲ−ＦＲＥＴ ｍＴＯＲアッセイ用標準反応緩衝液は、５０mM ＨＥＰＥＳ ｐＨ７.５、１０mM ＭｎＣｌ ２ 、５０mM ＮａＣｌ、１mM ＥＧＴＡ、１mM ＤＴＴを含んだ。 反応を、ＴＲ−ＦＲＥＴ希釈緩衝液(IVGに占有)中、Ｔｂ３＋−α−ｐ４ＥＢＰ１[ｐＴ４６]検出Ａｂ(０.５nM)を含むＥＤＴＡの１０μLの混合物で停止さえた。 プレートを、１５分間後、０.２秒間の積分時間および０.１秒間の遅延を使用するSynergy2リーダーで読み込む。 キナーゼ反応の１００％阻害の対照を、ｍＴＯＲキナーゼを標準反応緩衝液で置き換えることにより実施する。 ０％阻害の対照を、化合物の溶媒(Ｈ ２ Ｏ中９０％ＤＭＳＯ)により得る。 標準化合物を参照化合物として使用し、全アッセイプレートに、デュプリケートで１６希釈点の形で包含させる。
活性の範囲は、ＩＣ ５０で示して、このアッセイで好ましくは１nM〜５０００nM、より好ましくは１nM〜約１０００nMの範囲である。
ＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路の活性化の遮断における本発明の化合物の効果を、ＰＩ３−キナーゼアイソフォームアルファ、ベータまたはデルタの活性化変異体で安定にトランスフェクトされたＲａｔ１細胞における、ＰＫＢ Ｓｅｒ４７３リン酸化の式(Ｉ)の化合物が仲介する阻害の感受性定量のための、逆タンパク質アレイアッセイを使用する細胞設定で証明した：
細胞および細胞培養条件：
触媒ＰＩ３Ｋ クラスＩ ｐ１１０アイソフォームα、βまたはδのｍｙｒ−ＨＡタグ付き、構成的活性サブユニットを安定に発現するＲａｔ１細胞株(ｐ１１０アイソフォームのＮ末端のミリスチル化シグナルの付加は、ＰＩ３Ｋおよび対応する下流シグナル、例えばＳｅｒ４７３でのＰＫＢのリン酸化の構成的活性化に至ることが示されている)を、１０％熱不活性化ウシ胎児血清(Amimed, cat. No. 2-01F16-I)、１％Ｌ−グルタミン(Invitrogen, cat. No. 25030-02)、１％ペニシリン−ストレプトマイシン(GIBCO, cat. No. 15140-114)および１０μg／ml ピューロマイシン(Sigma, cat. No. P9620)を添加したダルベッコ修飾イーグル培地(ＤＭＥＭ高グルコース、GIBCO, cat. No. 41956-039)で培養した。
細胞の化合物処理およびサンプル調製：
Ｒａｔ１−ｍｙｒ−ＨＡ−ｐ１１０アルファ、ベータおよびデルタ細胞をトリプシン処理し、ＣＡＳＹ ＴＴ細胞カウンター(Schaerfe System GmbH, Reutlingen Germany)で計測した。 細胞を新鮮ＤＭＥＭ完全培地で希釈し、３×１０ ４細胞／１５０μl／ウェルを、９６ウェルＴＰＰ組織培養プレート(ＴＰＰ、cat. No. 92096)に播種した。 プレートを、３７℃および５％ＣＯ ２で、湿潤条件下、少なくとも２０時間培養した。 式(Ｉ)の化合物作業溶液を、実験の日に、ＤＭＳＯに連続８段階希釈(ｖｏｌ／ｖｏｌ)として新たに調製した。 作業溶液をさらに細胞培養培地で１／５００希釈し、最終化合物濃度１０μM、３.３３３μM、１.１１１μM、０.３７０μM、０.１２３μM、０.０４１μM、０.０１４μM、０.００５μMとした。 最終ＤＭＳＯ濃度を０.２％の一定に維持した。 ０.２％ＤＭＳＯ含有細胞培養培地を媒体処置対照として使用した。 インキュベーション後、細胞を連続化合物希釈物で処理した。 ５０μlの化合物媒体混合物をを細胞および１５０μl ＤＭＥＭ培地を含むウェルに添加し、３０分間インキュベートした(３７℃、５％ＣＯ ２ )。 ３０分間のインキュベーション後、媒体混合物を吸引により手早く除いた。 細胞溶解のために、１０％ＣＬＢ１ ＣｅＬｙＡ溶解緩衝液(Zeptosens, cat. No. 9000)、９０％ＣＳＢＬ１ ＣｅＬｙＡスポッティング緩衝液(Zeptosens, cat. No. 9020)の混合物を新たに調製し、１％オクチルβ−Ｄ−グルコピラノシド(SIGMA, cat. No. 08001-5G)および１mM Ｎａ−オルトバナデート(Sigma, cat No. S-6508)を添加した。 ５０μlの記載した溶解緩衝液ミックスを各ウェルに添加し、氷上で１０分間インキュベートした。 さらに１回の凍結−融解サイクル後、オクチルβ−Ｄ−グルコピラノシドを含まないさらなる５０μlの溶解緩衝液ミックスをウェルに添加し、９０μlの細胞溶解物を９６ウェルＶ字型底プレート(Fisher Scientific, cat. No. 6067Y)に移し、遠心分離工程(５分間、１５００rpm、１９℃でEppendorf 5810R遠心)により、非溶解細胞残骸を除いた。
ZeptoMARK (登録商標)チップのスポッティング：
サンプルを、ZeptoMARK (登録商標) PWGタンパク質マイクロアレイチップ(Zeptosens, Witterswil, Switzerland)に、圧電性マイクロディスペンスベースの、非接触Nano-Plotter 2.1(GeSiM, Grosserkmannsdorf, Germany)でスポットした。 各サンプルを４種のサンプル濃度(ｄ１＝１００％、ｄ２＝７５％、ｄ３＝５０％、ｄ４＝２５％)を、細胞溶解物を対応する容積の溶解緩衝液ミックスで希釈することによりスポットした。 ZeptoMARK(登録商標)タンパク質マイクロアレイスポッティング後、チップを１時間、３７℃でインキュベートする。 均一遮断結果を得るために、ＣｅＬｙＡ遮断緩衝液ＢＢ１(Zeptosens, cat. No. 9040)を超音波ネブライザーを介して適用する。 ２０分間の遮断後、チップを脱イオン水(Milli-Q品質、１８ＭΩ×cm)で徹底的に濯ぎ、窒素気流で乾燥させる。
ZeptoREADERシグナル検出およびデータ解析：
サンプルスポッティングおよび遮断工程後、ZeptoMARK(登録商標)チップをZeptoCARRIER(Zeptosens, cat. No. 1100)に移し、その６個のフローセルが個々にチップ上の６個のアレイに接近し、２回２００μl ＣＡＢ１ ＣｅＬｙＡアッセイ緩衝液(Zeptosens, cat. No. 9032)で洗浄した。 アッセイ緩衝液を吸引し、各区画を１００μlの一次標的抗体(pAkt Ser473;CST#9271)と、ＲＴで一夜インキュベートした。 インキュベーション後、一次抗体を除去し、アレイを２回ＣＡＢ１緩衝液で洗浄し、１００μlのAlexa fluor 647標識抗ウサギＩｇＧ Ｆａｂフラグメント(Invitrogen；＃Ｚ２５３０５)と、１時間、ＲＴで、暗所でインキュベートした。 インキュベーション後、アレイを２回２００μl ＣＡＢ１緩衝液で洗浄した。 標的結合Ｆａｂフラグメントの蛍光をZeptoREADER(Zeptosens, Witterswil, Switzerland)で、レーザー(励起波長６３５nm)およびＣＣＤカメラを使用して読む。 蛍光シグナルを、シグナル強度によって１秒間、３秒間、５秒間および１０秒間の暴露時間で評価した。 アレイ辺り取った得られた４個の画像を、１６ビットＴＩＦファイルとして保存する。
各アレイについての蛍光像を、ZeptoVIEW Pro 2.0ソフトウェア(Zeptosens, Witterswil, Switzerland)で分析し、各シグナルについてのＲＦＩを計算した。 活性の範囲は、ＩＣ ５０で示して、このアッセイで、好ましくは５nM〜１０μM、より好ましくは５nM〜約１μMである。
ｍＴＯＲＣ１複合体(ｍＴＯＲ／猛禽類)の下流の阻害における本発明の化合物の効果を、ＴＳＣ１を欠くマウス胚線維芽細胞(ＭＥＦ)におけるＳ６リボソームタンパク質リン酸化Ｓｅｒ２３５／２３６の薬剤が仲介する阻害の感受性定量のための、逆タンパク質アレイアッセイを使用する細胞設定で証明した。
細胞および細胞培養条件：
ＴＳＣ１−／−ＭＥＦｓ細胞(D. Kwiatkowskiから提供)を、１０％熱不活性化ウシ胎児血清(Amimed, cat. No. 2-01F16-I)、１％Ｌ−グルタミン(Invitrogen, cat. No. 25030-02)、１％ペニシリン−ストレプトマイシン(GIBCO, cat. No. 15140-114)を添加したダルベッコ修飾イーグル培地(ＤＭＥＭ高グルコース、GIBCO, cat. No. 41956-039)中、３７℃で５％ＣＯ ２および９５％相対湿度雰囲気インキュベーターで培養した。
細胞の処理およびサンプル調製：
ＴＳＣ１−／−細胞をトリプシン処理し、ＣＡＳＹ ＴＴ細胞カウンターで計測した(Schaerfe System GmbH, Reutlingen Germany)。 細胞を新鮮ＤＭＥＭ完全培地で希釈し、０.７５×１０ ４細胞／１５０μl／ウェルを９６ウェルＴＰＰ組織培養プレート(TPP, cat. No. 92096)に播種した。 プレートを、３７℃および５％ＣＯ ２で、湿潤条件下、少なくとも２０時間培養した。 作業溶液を、実験の日に、ＤＭＳＯに連続８段階希釈(ｖｏｌ／ｖｏｌ)として新たに調製した。 作業溶液をさらに細胞培養培地で１／５０００希釈し、最終化合物濃度１μM、０.３３３３μM、０.１１１１μM、０.０３７μM、０.０１２３μM、０.０４１μM、０.００１４μM、０.００５μMとした。 最終ＤＭＳＯ濃度を０.０２％の一定に維持した。 ０.０２％ＤＭＳＯ含有細胞培養培地を媒体処置対照として使用した。 インキュベーション後、細胞を連続化合物希釈物で処理した。 ５０μlの化合物媒体混合物を細胞および１５０μl ＤＭＥＭ培地を含むウェルに添加し、６０分間(３７℃、５％ＣＯ ２ )インキュベートした。 ６０分間のインキュベート後、媒体混合物を吸引により手早く除いた。 細胞溶解のために、１０％ＣＬＢ１ ＣｅＬｙＡ溶解緩衝液(Zeptosens, cat. No. 9000)、９０％ＣＳＢＬ１ ＣｅＬｙＡスポッティング緩衝液(Zeptosens, cat. No. 9020)の混合物を新たに調製し、１％オクチルβ−Ｄ−グルコピラノシド(SIGMA, cat. No. 08001-5G)および１mM Ｎａ−オルトバナデート(Sigma, cat No. S-6508)を添加した。 ５０μlの記載した溶解緩衝液ミックスを各ウェルに添加し、氷上で１０分間インキュベートした。 さらに１回の凍結−融解サイクル後、オクチルβ−Ｄ−グルコピラノシドを含まないさらなる５０μlの溶解緩衝液ミックスをウェルに添加し、９０μlの細胞溶解物を９６ウェルＶ字型底プレート(Fisher Scientific, cat. No. 6067Y)に移し、遠心分離工程(５分間、１５００rpm、１９℃でEppendorf 5810R遠心)により、非溶解細胞残骸を除いた。
ZeptoMARK (登録商標) チップのスポッティング：
チップのスポッティングは先に記載した方法に従う。
ZeptoREADERシグナル検出およびデータ解析：
シグナル検出およびデータ解析は、一次抗体としてｐＳ６リボソームタンパク質Ｓｅｒ２３５／２３６(CST, cat. No. #2211)を使用して、先に記載の方法に従う。
活性範囲は、ＩＣ ５０で示して、このアッセイで、好ましくは０.５nM〜１μM、より好ましくは０.５nM〜約０.５μMである。
式(Ｉ)の化合物の抗腫瘍活性をインビボで証明するための実験もある。
例えば、ヒト神経膠芽腫Ｕ８７ＭＧ腫瘍を皮下移植した雌Harlan(Indianapolis, Indiana, USA)無胸腺ｎｕ／ｎｕマウスを使用して、ＰＩ３キナーゼ阻害剤の抗腫瘍活性を決定できる。 ０日目に、経口Forene(登録商標)(１−クロロ−２,２,２−トリフルオロエチルジフルオロ(difluor)メチルエーテル、Abbot, Wiesbaden, Germany)麻酔下の動物に、約２５mgの腫瘍片を、動物の左脇腹の皮下に入れ、小切開傷を縫合クリップの手段により閉じる。 腫瘍が容積１００mm ３に到達したら、マウスを無作為に６−８匹の動物群に分け、処置を開始する。 処置を、２〜３週間、適当な溶媒中、一定投与量の式(Ｉ)の化合物の１日１回(またはより低頻度の)経口、静脈内または腹腔内投与により行う。 腫瘍を週に１回ノギスで測定し、腫瘍容積を計算する。
細胞株Ｕ８７ＭＧの代替として、他の細胞株、例えば以下のものも同じ方法で使用できる：
・ＭＤＡ−ＭＢ ４６８乳腺癌腫細胞株(ATCC No. HTB 132; In Vitro 14 , 911-15 [1978]も三種)；
・ＭＤＡ−ＭＢ ２３１乳癌腫細胞株(ATCC No. HTB 132; In Vitro 12 , 331 [1976]も参照)；
・ＭＤＡ−ＭＢ ４５３乳癌腫細胞株(ATCC No. HTB-131)；
・Ｃｏｌｏ ２０５結腸癌腫細胞株(ATCC No. CCL 222; Cancer Res. 38 , 1345-55 [1978]も参照)；
・ＤＵ１４５前立腺癌腫細胞株ＤＵ １４５(ATCC No. HTB 81; Cancer Res. 37 , 4049-58 [1978]も参照)、
・ＰＣ−３前立腺癌腫細胞株ＰＣ−３(特に好ましい；ATCC No. CRL 1435; Cancer Res. 40 , 524-34 [1980]も参照)およびＰＣ−３Ｍ前立腺癌腫細胞株；
・Ａ５４９ヒト肺腺癌腫(ATCC No. CCL 185; Int. J. Cancer 17 , 62-70 [1976]も参照)、
・ＮＣＩ−Ｈ５９６細胞株(ATCC No. HTB 178; Science 246 , 491-4 [1989]も参照)；
・膵臓癌細胞株ＳＵＩＴ−２(Tomioka et al., Cancer Res. 61 , 7518-24 [2001]も参照)。
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